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L’obesità è una condizione clinica dalla gestione complessa e trasversale a molti aspetti della vita del paziente. Così come per tutte patologie, conoscerne l’eziopatogenesi è fondamentale al fine dell’elaborazione di un corretto e funzionale trattamento, sia farmacologico che non farmacologico. L'obesità presenta una componente genetica consistente e la sua identificazione e conoscenza risulta essere importante sia a fini diagnostici che terapeutici. Le tipologie di obesità genetica ad oggi identificate sono tre, ovvero l’obesità monogenica, l’obesità poligenica, la forma più diffusa, e l’obesità sindromica. Queste forme sono accomunate dall’incremento ponderale, talvolta incontrollato, e dalla difficoltà all’aderenza di un regime alimentare adeguato. Sebbene vi siano alcune somiglianze tra le varie forme genetiche, nel caso dell’obesità poligenica sembra esservi maggiore reattività nei confronti del trattamento terapeutico e delle modificazioni relative allo stile di vita del paziente, come l’incremento dell’attività fisica giornaliera e l’aderenza a determinati protocolli alimentari. L’epigenetica si correla all’obesità in quanto si configura come interfaccia tra il patrimonio genetico e l’esposizione ambientale, spiegando come questi possano influenzarsi vicendevolmente ed incentivare, talvolta, la comparsa della malattia. L'obesità non è determinata esclusivamente dall’eccessivo introito calorico e dall’inattività fisica, bensì vi possono essere altri fattori, come i processi epigenetici, che trascendono dalla volontà dell’individuo e che sono prodromici l’insorgenza della malattia. Tali processi possono indurre il silenziamento genico o determinare l’aumento dell’espressione dei geni correlati al controllo del metabolismo ed allo stoccaggio degli acidi grassi sottoforma di trigliceridi. Le modificazioni epigenetiche possono persistere nelle cellule germinali ed essere trasmesse alla prole; per questa ragione, lo stato metabolico dei genitori al momento del concepimento può influenzare lo sviluppo del feto, già a partire dalla prima infanzia. È importante sottolineare che il tessuto adiposo, soprattutto quello a livello addominale, è metabolicamente attivo, cioè si comporta come un vero e proprio organo endocrino, il quale incrementa lo stato infiammatorio cronico e di basso grado dell’organismo, a seguito della secrezione di citochine pro- infiammatorie. I processi epigenetici sono reversibili, differentemente dalle mutazioni geniche che sono permanenti; perciò, è possibile implementare sia un intervento farmacologico che nutrizionale al fine di invertire la tendenza all’incremento ponderale. Ad oggi, l’aderenza a determinati regimi alimentari come la dieta Mediterranea e la dieta SEAD, si configura come primo tentativo di intervento nutrizionale mirato alla perdita di peso, generalmente accompagnato dall’impostazione di un deficit calorico. Si predilige il consumo di alimenti freschi e non elaborati, formati da carboidrati complessi, da fibre, da proteine e da grassi, preferibilmente della serie omega-3. Per quanto riguarda i grassi utilizzati come condimento, l’olio extravergine d’oliva è ampiamente consigliato poiché ricco di composti bioattivi funzionali fondamentali per la salute dell’organismo. Sia la dieta Mediterranea che la dieta SEAD sono caratterizzate dal consumo di alimenti di interesse nutraceutico, capaci di apportare benefici alla salute. Tali alimenti, o delle parti di essi, espletano un’azione protettiva sull’organismo e costituiscono un vero e proprio trattamento non farmacologico di determinate malattie (ad esempio, il rosso fermentato presenta un’azione definita statino-like, ovvero agisce alla stregua del farmaco ipocolesterolemizzante). Nel contesto specifico dell’obesità, i composti bioattivi funzionali possono agire da coadiuvanti di una dieta equilibrata e di uno stile di vita attivo; dal punto di vista epigenetico, agiscono modulando l’espressione di geni correlati al metabolismo energetico (SIRT-1), alla generazione dell’infiammazione cronica (NFkB), al deposito di grassi ed al metabolismo lipidico (PPAR-gamma), attraverso processi di metilazione del DNA, acetilazione istonica, aumentando o diminuendo l’espressione di determinati microRNA.
Per quanto concerne il trattamento della malattia, attualmente sono disponibili varie classi di farmaci e diversi protocolli alimentari da implementare. In primo luogo, è di fondamentale importanza l’adesione ad uno stile di vita più attivo, basato sulla pratica regolare dell’attività fisica, che, come raccomanda l’OMS, dovrebbe essere di almeno 150 minuti a settimana ad intensità moderata o 75 minuti ad intensità elevata o combinazioni equivalenti delle due modalità, in sessioni di almeno 10 minuti per ottenere benefici cardio-respiratori [113]. L'esercizio fisico è un modulatore epigenetico molto potente e capace di promuovere l’imbrunimento del tessuto adiposo bianco, la biogenesi mitocondriale e di ridurre l’infiammazione sistemica di basso grado. Indipendentemente dal piano terapeutico e dall’intervento dietetico, salvo particolari eccezioni, la pratica quotidiana e regolare dell’attività motoria è fondamentale e necessaria al fine di ottenere il decremento ponderale e di agire efficacemente sul cambiamento dello stile di vita, basilare per rendere il risultato ottenuto duraturo nel tempo.
Ad oggi i farmaci per la gestione del peso corporeo sono largamente commercializzati, previa prescrizione medica, poiché, come confermato da trial clinici e studi scientifici, sono in grado di determinare importanti perdite di peso, anche nel caso di obesità molto grave (BMI > 40). Il Gold Standard attuale per il trattamento farmacologico dell’obesità è rappresentato dai farmaci agonisti di GLP-1 e GIP, di cui la tirzepatide è la principale e più diffusa rappresentante. Sia questo farmaco che altri analoghi, come la semaglutide, presentano un’azione combinata e trasversale che permette un dimagrimento rapido e consistente (fino al 22% del proprio peso corporeo). Tali risultati sono stati considerati sorprendenti e promettenti, soprattutto perché questi farmaci sono stati inizialmente formulati per il trattamento del diabete di tipo due. Solo in un secondo momento, visti i risultati ottenuti, sono stati approvati anche per l’obesità. Generalmente, i farmaci utilizzati per il trattamento della suddetta malattia agiscono anche a livello epigenetico, configurandosi come potenti modulatori dell’espressione genica e ripristinando la capacità della cellula di processare correttamente i nutrienti introdotti. Per quanto concerne l'intervento nutrizionale, il Gold Standard è rappresentato dalla dieta chetogenica, anch’essa considerata potente e promettente come il trattamento farmacologico. La produzione dei corpi chetonici inibisce il senso di fame e permette un rapido dimagrimento, agendo contestualmente anche dal punto di vista epigenetico, ripristinando pattern metabolici corretti.
E’ quantomeno evidente che attualmente vi sia una particolare attenzione nei confronti di tale patologia, a lungo considerata come mero risultato dell’eccesso calorico; tuttavia, l’elaborazione di specifici protocolli alimentari e la formulazione di farmaci funzionali al dimagrimento sono accompagnati da dovute riflessioni e considerazioni. L'utilizzo dei farmaci e dei protocolli nutrizionali sono fondamentali al fine di agire immediatamente sui segni e sintomi della malattia; ciononostante, è necessario che vi sia un controllo capillare nei confronti nel paziente oggetto di tale somministrazione, poiché questa potrebbe esacerbare latenti comportamenti alimentari disfunzionali o determinarne la comparsa ex novo. I pazienti affetti da disturbi della condotta alimentare sono da attenzionare e valutare con cura, poiché rimuovendo quello che è il piacere edonistico del cibo, obiettivo del trattamento farmacologico, si potrebbero innescare disordini alimentari di difficile remissione. Negli ultimi anni, soprattutto in America, la commercializzazione del farmaco a base di semaglutide, l’Ozempic, è diventata incontrollabile, assistendo progressivamente ad una vera e propria “rincorsa al farmaco” per ottenere il dimagrimento. Questo ha reso irreperibili, per un certo periodo di tempo, le dosi destinate ai soggetti diabetici e generato notevoli polemiche correlate proprio a questa facile reperibilità.
In conclusione, è evidente quanto l’obesità, proprio per la sua eziologia multifattoriale, sia di complessa gestione, soprattutto se presenti, oltre alla predisposizione genetica, comportamenti ed abitudini alimentari disfunzionali difficili da sradicare. Il trattamento farmacologico, così come l’aderenza a determinati regimi e protocolli alimentari, è funzionale, soprattutto nelle fasi iniziali, al fine di incentivare il decremento ponderale; tuttavia, è necessario che alla base vi siano dei principi di educazione alimentare, i quali dovrebbero essere trasmessi sin dalla prima infanzia. Il rapporto con il cibo e l’immagine corporea sono frequentemente correlati a problematiche basate sulla difficile accettazione del proprio corpo e sulla complicata elaborazione del segnale di fame, apparentemente fisiologico, ma che costituisce le fondamenta dell’eziopatogenesi dei disturbi del comportamento alimentare. In questo senso, è cruciale l’avanzamento degli studi e della sperimentazione scientifica al fine di formulare farmaci sempre più funzionali e dai minimi effetti collaterali; è altresì importante che si agisca a monte, indagando le cause scatenanti e, laddove possibile, implementare un intervento multidisciplinare volto al permanente benessere psicofisico del paziente.

Obesity is a clinical condition characterized by complex management that spans many aspects of a patient's life. As with all pathologies, understanding its etiopathogenesis is fundamental for developing correct and functional treatments, both pharmacological and non-pharmacological. Obesity has a consistent genetic component, and its identification and understanding are important for both diagnostic and therapeutic purposes. Three types of genetic obesity have been identified to date: monogenic obesity, polygenic obesity (the most widespread form), and syndromic obesity. These forms share the common feature of weight gain, at times uncontrolled,and difficulty in adhering to an adequate dietary regimen. Although there are similarities between the various genetic forms, in the case of polygenic obesity, there appears to be greater responsiveness to therapeutic treatment and lifestyle modifications, such as increased daily physical activity and adherence to specific dietary protocols.Epigenetics correlates with obesity as it acts as the interface between genetic heritage and environmental exposure, explaining how these factors can mutually influence each other and sometimes encourage the onset of the disease. Obesity is not determined exclusively by excessive caloric intake and physical inactivity; instead, there may be other factors, such as epigenetic processes, that transcend individual will and are prodromal to the onset of the disease. These processes can induce gene silencing or determine an increase in the expression of genes related to metabolic control and the storage of fatty acids as triglycerides. Epigenetic modifications can persist in germ cells and be transmitted to offspring; for this reason, the metabolic state of parents at the time of conception can influence the development of the fetus, starting from early childhood. It is important to emphasize that adipose tissue, especially abdominal fat, is metabolically active—it behaves as a true endocrine organ which increases the body's chronic low-grade inflammatory state following the secretion of pro-inflammatory cytokines.Epigenetic processes are reversible, unlike genetic mutations which are permanent; therefore, it is possible to implement both pharmacological and nutritional interventions to reverse the weight gain trend. To date, adherence to certain dietary regimens, such as the Mediterranean diet and the SEAD diet, represents the first attempt at a nutritional intervention aimed at weight loss, generally accompanied by a caloric deficit. Preference is given to the consumption of fresh, unprocessed foods consisting of complex carbohydrates, fibers, proteins, and fats, preferably from the omega-3 series. Regarding fats used for seasoning, extra virgin olive oil is widely recommended as it is rich in functional bioactive compounds essential for the body's health. Both the Mediterranean and SEAD diets are characterized by the consumption of foods of nutraceutical interest, capable of providing health benefits. These foods, or parts of them, exert a protective action on the body and constitute a true non-pharmacological treatment for certain diseases (for example, fermented red rice has a "statin-like" action, meaning it acts similarly to a cholesterol-lowering drug). In the specific context of obesity, functional bioactive compounds can act as adjuvants to a balanced diet and an active lifestyle; from an epigenetic point of view, they act by modulating the expression of genes related to energy metabolism ($SIRT-1$), the generation of chronic inflammation (NFkB), and fat storage and lipid metabolism (PPAR-\gamma), through processes of DNA methylation, histone acetylation, or by increasing or decreasing the expression of certain microRNAs.Regarding the treatment of the disease, various classes of drugs and different dietary protocols are currently available for implementation. Firstly, adherence to a more active lifestyle is of fundamental importance, based on regular physical activity which, as recommended by the WHO, should be at least 150 minutes per week at moderate intensity or 75 minutes at high intensity, or equivalent combinations of the two, in sessions of at least 10 minutes to obtain cardio-respiratory benefits. Physical exercise is a very powerful epigenetic modulator capable of promoting the browning of white adipose tissue, mitochondrial biogenesis, and reducing systemic low-grade inflammation. Regardless of the therapeutic plan and dietary intervention, with few exceptions, the regular daily practice of motor activity is fundamental and necessary to achieve weight reduction and to act effectively on lifestyle changes, which are essential for making the results durable over time.To date, drugs for body weight management are widely marketed, subject to medical prescription, as they—confirmed by clinical trials and scientific studies—are capable of achieving significant weight loss, even in cases of very severe obesity (BMI > 40). The current Gold Standard for the pharmacological treatment of obesity is represented by GLP-1 and GIP agonist drugs, of which tirzepatide is the main and most widespread representative. Both this drug and other analogs, such as semaglutide, present a combined and cross-sectional action that allows for rapid and consistent weight loss (up to 22% of body weight). These results were considered surprising and promising, especially since these drugs were initially formulated for the treatment of type 2 diabetes. Only later, given the results obtained, were they also approved for obesity. Generally, drugs used for the treatment of said disease also act at an epigenetic level, serving as powerful modulators of gene expression and restoring the cell's ability to correctly process introduced nutrients. Regarding nutritional intervention, the Gold Standard is represented by the ketogenic diet, which is also considered as powerful and promising as pharmacological treatment. The production of ketone bodies inhibits the feeling of hunger and allows for rapid weight loss, acting simultaneously from an epigenetic point of view by restoring correct metabolic patterns.It is clear that there is currently significant attention toward this pathology, long considered a mere result of caloric excess; however, the development of specific dietary protocols and the formulation of weight-loss drugs are accompanied by necessary reflections and considerations. The use of drugs and nutritional protocols is fundamental for acting immediately on the signs and symptoms of the disease; nonetheless, close monitoring of the patient receiving such administration is necessary, as it could exacerbate latent dysfunctional eating behaviors or cause them to appear ex novo. Patients suffering from eating disorders must be carefully monitored and evaluated, because by removing the hedonic pleasure of food—the objective of pharmacological treatment—one could trigger eating disorders that are difficult to remit. In recent years, especially in America, the marketing of the semaglutide-based drug, Ozempic, has become uncontrollable, leading to a real "race for the drug" to achieve weight loss. This made the doses intended for diabetic subjects unavailable for a certain period and generated significant controversy related specifically to this easy availability.In conclusion, it is evident how obesity, due to its multifactorial etiology, is complex to manage, especially if dysfunctional eating habits and behaviors that are difficult to eradicate are present alongside genetic predisposition. Pharmacological treatment, as well as adherence to specific dietary regimens and protocols, is functional, especially in the initial stages, for encouraging weight reduction; however, it is necessary to have principles of nutritional education at the core, which should be transmitted from early childhood. The relationship with food and body image are frequently correlated with issues based on the difficult acceptance of one's body and the complicated processing of the hunger signal, which appears physiological but constitutes the foundation of the etiopathogenesis of eating disorders. In this sense, the advancement of scientific studies and experimentation is crucial for formulating increasingly functional drugs with minimal side effects; it is also important to act upstream, investigating the triggering causes and, where possible, implementing a multidisciplinary intervention aimed at the permanent psychophysical well-being of the patient.