ETD

• CID
• Coagulopatia da sepsi
• Sepsi
• TEG
• Test viscoelastici

La sepsi è una disfunzione d’organo potenzialmente letale causata da una risposta disregolatoria dell’ospite a un’infezione. I tassi di incidenza della sepsi raggiungono i 535 casi ogni 100.000 persone all’anno; con una mortalità ospedaliera elevata (25-30%). L’identificazione precoce e la gestione appropriata nelle prime ore dopo lo sviluppo della sepsi migliorano i risultati di mortalità e morbilità. La patogenesi della sepsi è estremamente complessa e include squilibrio nella risposta infiammatoria, disfunzione immunitaria, danno mitocondriale, coagulopatia, anomalie del sistema immunitario e neuroendocrino, stress del reticolo endoplasmatico e altri processi fisiopatologici che comportano la disfunzione d'organo. La progressione di questa risposta si manifesta con la comparsa di stadi clinici successivi, determinati dalla risposta infiammatoria sistemica e dall’attivazione di diversi mediatori infiammatori. Nella sepsi e nello shock settico, una cascata di effetti circolatori (vasodilatazione periferica, depressione miocardica e aumento del metabolismo) portano a uno squilibrio tra l'apporto sistemico di ossigeno e la domanda di ossigeno, con conseguente ipossia tissutale globale o shock. Lo stato di shock non è per cui legato a una deplezione del volume, ma piuttosto ad alterazioni del microcircolo associate alla vasodilatazione e alla disfunzione cardiaca (depressione miocardica) che portano a una riduzione del volume e della gittata cardiaca. Il trattamento dei pazienti settici prevede la ricerca della fonte settica, il supporto emodinamico mediante l’aumento del volume circolatorio e la pressione di riempimento sistemica media5 e l’introduzione di terapia antimicrobica empirica ponderata entro un’ora dalla formulazione di sospetta sepsi, oltre l’uso di corticosteroidi1.
In condizioni normali, l'attivazione della coagulazione è controregolata da tre sistemi inibitori fisiologici, tra cui il sistema inibitore della via del fattore tissutale, il sistema della proteina C attivata (APC) e l’antitrombina, che contro-regolano l'attivazione della coagulazione. Durante la sepsi, tutte e tre le vie mostrano un certo grado di disordine. A questo si aggiunge che la fibrinolisi endogena diminuisce nella sepsi, attraverso un aumento dell’espressione dell’inibitore dell’attivatore del plasminogeno di tipo 1 (PAI-1). Anomalie della coagulazione clinicamente rilevanti possono verificarsi nel 50-70% dei pazienti con sepsi. In tutti i pazienti settici possiamo riscontrare un’alterazione della coagulazione che può andare da una lieve alterazione della conta piastrinica fino allo sviluppo di coagulazione intravascolare disseminata (CID). Tale disturbo viene definito come coagulopatia indotta da spesi (CIS). La CIS può essere considerata come una disfunzione del sistema omeostatico ove l'alterazione della coagulazione e della fibrinolisi è mediata da diverse citochine, in particolar modo interluchina-6 (IL-6) e in misura minore interluchina 1 (IL-1) e tumor necrosis factor α (TNF- α). I pazienti settici con CIS grave possono presentare una malattia trombotica data dalla deposizione di fibrina a livello dei vasi di medio-piccolo calibro o, in alternativa, un quadro emorragico causato dal consumo e dal successivo esaurimento dei fattori della coagulazione e delle piastrine. Il quadro clinico può quindi variare in base alla prevalenza dell’ipercoagulabilità, dell’ipocoagulabilità o della fibrinolisi. Non esiste un singolo esame patognomonico e diagnostico di CID. Si deve per cui ricorrere alla combinazione di più elementi: riduzione dei valori di piastrine, consumo del fibrinogeno ematico, aumento dei valori di Ddimero, allungamento del tempo di protrombina (PT) e del tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT). Altre anomalie possono essere rappresentate da bassi livelli di inibitori della coagulazione, come l'antitrombina e la proteina C, ma anche elevati livelli di PAI-1, di fattore di Von Willebrand (VWf) e di trombomodulina.
La tromboelastografia (TEG) fornisce un quadro generale della coagulazione in vivo. Il vantaggio teorico della TEG in pronto soccorso (PS) rispetto ai test di coagulazione convenzionali è che fornisce un'idea della funzione piastrinica, della coagulazione e dell'attività fibrinolitica momento per momento. Gli altri test della coagulazione come PT e aPTT studiano non solo una parte della cascata coagulativa senza fornire informazioni per quanto riguarda l’equilibrio tra i meccanismi di coagulazione e di anticoagulazione, ma lo fanno con un certo lasso di tempo. Allo stesso modo, la compromissione della funzionalità anticoagulante valutabile mediante dosaggio di AT3, proteina C, proteina S e TPFI richiedono tempistiche non disponibili per una valutazione urgente come quella messa in atto in PS. Lo stesso discorso vale per lo studio del sistema fibrinolitico. La tromboelastografia rotazionale (TEG) e la tromboelastometria (ROTEM) sono test point-of-care che valutano la formazione e la dissoluzione dell'intero coagulo. Il tromboelastogramma si ottiene tramite il movimento della coppetta (TEG) o del perno (ROTEM). I parametri principali sono:
- Reaction time (R) o tempo di coagulazione (CT): rappresenta il tempo di inizio della formazione del coagulo; un R prolungato indica deficit dei fattori della coagulazione e può essere associato a ipocoagulabilità.
- Kinetic time (K) o tempo di formazione del coagulo (CFT): misura la velocità di formazione del coagulo; valori elevati suggeriscono una ridotta efficienza della cascata coagulativa.
- Alpha angle (angle-α): riflette la rapidità di formazione del coagulo; valori ridotti sono correlati a ipocoagulabilità e aumentato rischio di mortalità.
- Maximum amplitude (MA o MCF): indica la forza del coagulo, dipendente da piastrine e fibrinogeno; una MA bassa (<50-60 mm) è fortemente associata a ipocoagulabilità, rischio di sanguinamento, sviluppo di DIC e mortalità aumentata.
- Lysis index (LY30): misura la percentuale di lisi del coagulo a 30 minuti; alterazioni di LY30 possono indicare disfunzioni della fibrinolisi, che in sepsi sono associate a prognosi sfavorevole.
Il TEG può fornire supporto tra la discriminazione fra CID franca e nessuna CID, parametri in grado di descrivere la gravità del quadro settico. In particolar modo i parametri TEG da considerare sono: CFT, MCF e angolo-α; tali parametri permettono di individuare con una sensibilità del 100% e una specificità del 75% la CID. In particolar modo si descrivono: CFT prolungato; MCF e angle-α ridotti26. Un profilo di ipocoagulabilità al momento della valutazione in PS ha un valore prognostico negativo nei pazienti con sepsi in quanto si accompagna a una maggiore risposta infiammatoria e allo sviluppo d’insufficienza d’organo. La tempistica dell’esecuzione del TEG è rilevante; infatti, un profilo di ipocoagulabilità è principalmente espresso nelle prime fasi del processo infettivo, successivamente si assiste a una normalizzazione del profilo coagulativo.
L’obiettivo principale dello studio è valutare l’utilità della tromboelastografia (TEG) nella stratificazione del rischio prognostico nei pazienti adulti con sepsi. In particolar modo si vorrebbe valutare come i parametri TEG (CFT, MCF e angolo-α) siano associati alla gravità della sepsi (shock settico, sviluppo di CID) e alla mortalità a breve (7 giorni) e medio periodo (28 giorni) nei pazienti che accedono in pronto soccorso con febbre.
Lo studio inoltre propone di confrontare la capacità predittiva dei parametri TEG con i principali score clinici (qSOFA, SOFA, NEWS, MEWS) al fine di identificare precocemente quei soggetti che possano sviluppare gravi forme di sepsi associate a coagulopatia da consumo.
A tal proposito si intende valutare come l’inserimento del parametro MA/MCF all’interno dello score SOFA possa prevedere l’insorgenza della CID e la mortalità del paziente.
Come obiettivo secondario ci prefissiamo di confrontare l’efficacia nella predizione della gravità della sepsi dei più comuni score clinici: qSOFA, SOFA, NEWS, MEWS.
Il nostro studio è di tipo osservazionale. Vengono inclusi nello studio una coorte di pazienti con la maggiore età che accedono in pronto soccorso con sintomi e segni d’infezione. La sepsi sarà definita secondo gli attuali linee guida internazionali come un’infezione sospetta o confermata associata a un punteggio SOFA ≥2. Sono esclusi dallo studio i pazienti con confermata infezione da parte di SARS CoV2; pazienti in terapia con DOAC, VKA o eparine. I pazienti vengono inclusi consecutivamente al momento dell’accesso in PS mentre i dati clinici e laboratoristici (incluso i parametri TEG) vengono raccolti prospetticamente e/o retrospettivamente; gli esiti vengono monitorati nel tempo.
I dati clinici presi in considerazione saranno: età, anamnesi farmacologica, GSC, temperatura corporea, pressione arteriosa, frequenza respiratoria, frequenza cardiaca, destino ospedaliero (ricovero in ambiente medico o intesivistico), necessità di supporto del circolo mediante riempimento volemico e/o con farmaci vaso-attivi, FiO2, somministrazione di ossigeno.
I dati laboratoristici presi in considerazione saranno: leucocitosi, proteina C reattiva, procalcitonina, sodio, potassio, creatinina, ematocrito, pH, bicarbonati, po2, pCO2, acido lattico, pT, INR, pTT, fibrinogeno, piastrine, test molecolare per infezione SARS CoV2, bilirubina, Reaction time (R) o tempo di coagulazione (CT), Kinetic time (K) o tempo di formazione del coagulo (CFT), Alpha angle (angle-α), Maximum amplitude (MA o MCF), Lysis index (LY30).
Al momento della presa in carico nello studio i dati verranno utilizzati sia come parametri individuali che aggregati nei vari score: qSOFA, SOFA, NEWS, MEWS. Sarà utilizzato anche lo score APACHE II per stimare la gravità della malattia e il rischio di mortalità del paziente.
I dati osservati mostrano come si possa assistere a una modificazione dei valori viscoelastici andando a confermare come la sepsi rappresenta una patologia includente una disfunzione endoteliale. L’utilizzo dei parametri viscoelastici può predire in una certa misura la gravità della malattia.