ETD

• anti-TNF failure
• Crohn's disease
• pediatric inflammatory bowel disease
• thalidomide
• ulcerative colitis
• ustekinumab
• vedolizumab

Le malattie infiammatorie croniche intestinali (MICI) pediatriche si caratterizzano per un decorso spesso più aggressivo rispetto all’adulto, con maggiore estensione di malattia alla diagnosi e significativo impatto sulla crescita e sullo sviluppo. Nonostante l’efficacia degli anti-TNF, circa il 15% dei pazienti presenta fallimento primario e un ulteriore 30% perde la risposta nel tempo, ponendo il clinico di fronte a scelte terapeutiche complesse. Ad oggi non esistono studi comparativi che abbiano valutato sistematicamente l’efficacia delle terapie di seconda linea in questa popolazione. Questo studio ha confrontato per la prima volta efficacia e sicurezza di talidomide, vedolizumab e ustekinumab come terapie di seconda linea dopo fallimento anti-TNF in pazienti pediatrici con colite ulcerosa (CU) e malattia di Crohn (MC).
Materiali e Metodi - Studio osservazionale retrospettivo multicentrico condotto presso centri europei di riferimento di terzo livello. Sono stati inclusi pazienti pediatrici (0-17 anni) con diagnosi confermata di MC o CU che avevano ricevuto talidomide, vedolizumab o ustekinumab dopo fallimento della terapia anti-TNF. L’outcome primario era la remissione clinica libera da steroidi (PCDAI <10 per MC, PUCAI <10 per CU) a 12 mesi dall’inizio del trattamento. Le analisi sono state condotte sia come complete-case che intention-to-treat (ITT).
Risultati - Sono stati inclusi 149 pazienti pediatrici: 92 con CU (49 talidomide, 43 vedolizumab) e 57 con MC (34 talidomide, 23 ustekinumab).
Nella colite ulcerosa, la talidomide ha dimostrato superiorità significativa. Nell’analisi ITT, i tassi di remissione steroid-free a 12 mesi erano 65.3% per talidomide versus 41.9% per vedolizumab (p=0.041). Il vantaggio si estendeva alla remissione biochimica completa (32.7% vs 7.0%; p=0.005) e alla guarigione mucosale (Mayo endoscopico ≤1: 63.2% vs 0%). Questi risultati sono particolarmente significativi considerando che i pazienti in talidomide presentavano caratteristiche basali più severe (età alla diagnosi 7.0 vs 11.7 anni; UCEIS mediano 6 vs 4). La persistenza al trattamento era superiore per talidomide (81.6% vs 62.8% a 12 mesi). Tuttavia, il 61.2% dei pazienti in talidomide ha sviluppato eventi avversi, principalmente neuropatia periferica (46.9%), contro lo 0% con vedolizumab.
Nella malattia di Crohn, talidomide e ustekinumab hanno mostrato efficacia equivalente, con tassi di remissione steroid-free a 12 mesi del 52.9% versus 47.8% (p=0.913). La differenza fondamentale emergeva nel profilo di sicurezza: 35.3% di eventi avversi con talidomide versus 0% con ustekinumab.
Conclusioni - Questo studio fornisce le prime evidenze comparative per guidare la scelta terapeutica dopo fallimento anti-TNF nelle MICI pediatriche, rivelando pattern differenti tra le due patologie. Nella colite ulcerosa, la talidomide dimostra superiorità clinica significativa rispetto al vedolizumab, richiedendo però un attento bilanciamento tra efficacia e profilo di sicurezza con rigoroso monitoraggio della neuropatia periferica tramite valutazioni neurologiche periodiche. Nella malattia di Crohn, l’ustekinumab emerge come opzione preferenziale di prima linea dopo fallimento anti-TNF, data l’efficacia comparabile alla talidomide e il profilo di sicurezza nettamente superiore; la talidomide andrebbe riservata a casi particolarmente refrattari. Le differenze osservate sottolineano l’importanza di approcci terapeutici specifici per ciascuna patologia, con decisioni individualizzate che considerano efficacia, sicurezza e preferenze del paziente e della famiglia.

Pediatric inflammatory bowel diseases (IBD) are often characterized by a more aggressive course compared to adults, with greater disease extent at diagnosis, higher need for long-term immunosuppressive and biological therapies, and significant impact on growth, pubertal development, and quality of life. Despite the efficacy of anti-TNF agents, approximately 15% of patients experience primary failure and an additional 30% lose response over time, posing complex therapeutic challenges for clinicians. To date, no comparative studies have systematically evaluated the efficacy of second-line therapies in this population. This study compared for the first time the efficacy and safety of thalidomide, vedolizumab, and ustekinumab as second-line therapies after anti-TNF failure in pediatric patients with ulcerative colitis (UC) and Crohn’s disease (CD).
Materials and Methods - Multicenter retrospective observational study conducted at european tertiary referral centers with significant experience in managing complex pediatric IBD. Pediatric patients (0-17 years at diagnosis) with confirmed diagnosis of CD or UC according to Paris classification criteria who received thalidomide, vedolizumab, or ustekinumab after documented primary or secondary anti-TNF therapy failure were included. The primary outcome was steroid-free clinical remission (PCDAI <10 for CD, PUCAI <10 for UC) at 12 months from treatment initiation. Secondary outcomes included combined clinical and biochemical remission and endoscopic outcomes. Analyses were conducted both as complete-case and intention-to-treat (ITT).
Results - A total of 149 pediatric patients were included in the final analysis: 92 with UC (49 thalidomide, 43 vedolizumab) and 57 with CD (34 thalidomide, 23 ustekinumab).
In ulcerative colitis, thalidomide demonstrated significant superiority. In the ITT analysis, steroid-free remission rates at 12 months were 65.3% for thalidomide versus 41.9% for vedolizumab (p=0.041). The advantage extended to complete biochemical remission (32.7% vs 7.0%; p=0.005) and mucosal healing (Mayo endoscopic score ≤1: 63.2% vs 0%). These results are particularly significant considering that thalidomide patients had more severe baseline characteristics (age at diagnosis 7.0 vs 11.7 years; median UCEIS 6 vs 4). Treatment persistence was higher for thalidomide (81.6% vs 62.8% at 12 months). However, 61.2% of thalidomide patients developed adverse events, mainly peripheral neuropathy (46.9%), compared to 0% with vedolizumab.
In Crohn’s disease, thalidomide and ustekinumab showed equivalent efficacy, with steroid-free remission rates at 12 months of 52.9% versus 47.8% (p=0.913). The fundamental difference emerged in the safety profile: 35.3% adverse events with thalidomide versus 0% with ustekinumab.
Conclusions - This study provides the first comparative evidence to guide therapeutic choices after anti-TNF failure in pediatric IBD, revealing different patterns between the two diseases. In ulcerative colitis, thalidomide demonstrates significant clinical superiority over vedolizumab, although requiring careful balancing between efficacy and safety profile with rigorous peripheral neuropathy monitoring through periodic neurological assessments. In Crohn’s disease, ustekinumab emerges as the preferred first-line option after anti-TNF failure, given its comparable efficacy to thalidomide and markedly superior safety profile; thalidomide should be reserved for particularly refractory cases. The observed differences underscore the importance of disease-specific therapeutic approaches, with individualized decisions considering efficacy, safety, and patient and family preferences.