• derivati chinazolici
• inibitori MAO-B
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Le malattie neurodegenerative rappresentano un insieme eterogeneo di patologie che colpiscono il sistema nervoso centrale e che sono caratterizzate da una progressiva e selettiva morte neuronale. Questo deterioramento dei neuroni porta a un danno irreversibile delle funzioni cerebrali e si manifesta, a seconda della specifica patologia, attraverso deficit cognitivi, demenza, compromissioni motorie e disturbi comportamentali e psicologici di varia gravità. Tra le caratteristiche distintive di queste patologie vi è l'accumulo anomalo di proteine mal ripiegate, che altera l'omeostasi cellulare, induce tossicità e contribuisce così alla degenerazione e morte neuronale. Inoltre, lo stress ossidativo, derivante da uno squilibrio tra l’accumulo di specie reattive dell’ossigeno e dell’azoto (ROS e RNS) rispetto agli agenti antiossidanti, può portare a disfunzione mitocondriale e morte cellulare. Anche la respirazione mitocondriale risulta compromessa a seguito di alterazioni nella fosforilazione ossidativa, legate all'omeostasi del calcio. La neuroinfiammazione, infine, gioca un ruolo fondamentale in queste malattie, poiché le cellule coinvolte nella risposta infiammatoria rilasciano specie reattive che contribuiscono alla produzione di stress ossidativo, il quale può ulteriormente attivare cascate di segnalazione intracellulari, favorendo un incremento nell'espressione di geni pro-infiammatori.
Tra le malattie neurodegenerative più ampiamente diffuse a livello globale, ritroviamo il morbo di Alzheimer ed il morbo di Parkinson.
I sintomi iniziali del morbo di Alzheimer comprendono deficit di memoria e confusione che progrediscono fino a demenza avanzata. La patogenesi è strettamente legata all'accumulo di placche di β-amiloide extracellulari e di grovigli neurofibrillari intracellulari composti dalla proteina tau iperfosforilata. Questi accumuli interrompono la trasmissione neuronale, portando a neurodegenerazione e morte cellulare, in particolare in aree chiave come l’ippocampo e la corteccia frontale, responsabili della memoria e dell’apprendimento.
Nel morbo di Parkinson, invece, la perdita dei neuroni dopaminergici nella substantia nigra causa sintomi motori come tremore a riposo, rigidità muscolare e bradicinesia, oltre a sintomi non motori come disturbi del sonno e depressione. Un tratto distintivo della patologia è la formazione di corpi di Lewy, aggregati intracellulari costituiti da α-sinucleina mal ripiegata, che interferiscono con i processi cellulari e contribuiscono alla degenerazione neuronale.
Attualmente, i trattamenti disponibili per entrambe le malattie mirano principalmente ad alleviare i sintomi, ma non sono in grado di arrestare la progressione delle patologie. Tra le strategie terapeutiche utilizzate per il Morbo di Alzheimer e Parkinson troviamo gli inibitori della MAO-B, un enzima chiave nel metabolismo delle monoamine, come la dopamina. L'inibizione di questo enzima aumenta la disponibilità di dopamina nel cervello, migliorando la trasmissione neuronale e riducendo lo stress ossidativo. Sebbene farmaci come selegilina e rasagilina siano già utilizzati, la loro selettività e tollerabilità possono essere migliorate.
Recentemente, nel laboratorio in cui ho svolto il mio lavoro di tesi sperimentale, una campagna di screening ha permesso di individuare una libreria di composti 2-(arilamino)-7,8-diidrochinazolin-5(6H)-oni, caratterizzati da assenza di attività citotossica su cellule umane e un interessante profilo di inibizione degli enzimi MAO. Il mio lavoro di tesi si colloca all'interno di questo progetto, dedicato allo studio di diversi derivati eteropoliciclici con l’obiettivo di identificare scaffold che, opportunamente modificati, possano consentire lo sviluppo di nuovi potenziali inibitori selettivi di MAO-B per il trattamento delle malattie neurodegenerative. Nello specifico, il mio lavoro di tesi si è focalizzato nella sintesi di derivati 2-aril-7,8-diidrochinazolin-5(6H)-oni e i derivati 2-(benzilammino)-7,8-diidrochinazolin-5(6H)-oni, a partire dai composti lead 2-(arilamino)-7,8-diidrochinazolin-5(6H)-oni, che avevano dato buoni risultati in termini di potenza e selettività verso l’enzima MAO-B.