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Tesi etd-12242018-112131


Thesis type
Tesi di laurea magistrale LM5
Author
GHILARDUCCI, GUENDALINA
URN
etd-12242018-112131
Title
Impatto di nanoparticelle mucoadesive disperse in idrogeli termosensibili sull'assorbimento intraoculare di 5-Fluorouracile
Struttura
FARMACIA
Corso di studi
CHIMICA E TECNOLOGIA FARMACEUTICHE
Commissione
relatore Dott.ssa Fabiano, Angela
correlatore Prof.ssa Zambito, Ylenia
Parole chiave
  • idrogeli
  • nanoparticelle
  • 5-fluorouracile
  • intraoculare
Data inizio appello
30/01/2019;
Consultabilità
completa
Riassunto analitico
Scopo del lavoro: Caratterizzazione di sistemi gelificanti in situ contenenti nanoparticelle (NP) preparate a partire da derivati multifunzionali del chitosano per prolungare il tempo di residenza oculare e di conseguenza la biodisponibilità endoculare del 5-fluorouracile (5-FU).

Metodi: Sono stati preparati idrogeli termosensibili a base di chitosano a basso PM e un suo derivato contenente gruppi ammonici quaternari adiacenti (sigla, QA-Ch50) che in un lavoro precedente, effettuato presso il nostro laboratorio, avevano mostrato un profilo di rilascio di 5-FU migliore. Gli idrogeli sono stati preparati sciogliendo chitosano a basso PM e il suo derivato QA-Ch50 in una soluzione di HCl 0.08M. A questa soluzione, raffreddata a 4°C, è stata aggiunta una soluzione di β-glicerofosfato (β-GP) in acqua deionizzata (0.8 mg/mL) goccia a goccia. Sono stati sintetizzati derivati del chitosano contenenti gruppi ammonici quaternari adiacenti (sigla, QA-Ch). Successivamente, su tali derivati sono stati introdotti gruppi tiolici mediante formazione di legami ammidici con acido tioglicolico, poi protetti con 6,6’-ditionicotinammide al fine di ottenere il derivato multifunzionale del chitosano indicato con la sigla QA-Ch-S-pro. Con i derivati QA-Ch e Ch-S Pro, sono state preparate NP medicate con 5-FU mediante reticolazione ionotropica con acido ialuronico depolimerizzato (rHA) aggiungendo sotto agitazione un volume misurato di soluzione di rHA e 5-FU in tampone fosfato a pH 7.4, 0.13 M (PB), a concentrazioni prestabilite, a 5 mL di soluzione di QA-Ch o QA-Ch-S-pro (2 mg/mL) in PB. Le NP sono state caratterizzate per dimensioni, efficienza di intrappolamento (EI) e potenziale zeta (ZP). Le dispersioni nanoparticellari e i loro polimeri costituenti sono stati sottoposti a studi di binding per valutare l’interazione del 5-FU con i polimeri in soluzione e in forma nanoparticellare. Le dispersioni nanoparticellari sono state disperse nella soluzione gelificante a 4°C prima dell’aggiunta di β-GP. Per studiare il rilascio di 5-FU dalle NP, queste sono state sottoposte a dialisi, interrompendo la dialisi dopo 1, 3, e 5h e determinando per ciascuno di tali tempi la % di 5-FU passata nella fase ricevente (FFR), quella presente nella fase donatrice ma esterna alle NP (FFD) e quella associata alle NP (FNP). Il rilascio di 5-FU dagli idrogeli contenenti le NP medicate è stato studiato ponendo al centro di una cella in teflon, un volume noto di gel contenente le NP medicate e immergendo tale cella in un becher contenente la fase ricevente costituita da PB. Ad intervalli di tempo prestabiliti, per un totale di 5h, la fase ricevente è stata analizzata spettrofotometricamente al fine di determinare la percentuale di farmaco rilasciata.

Risultati: Gli idrogeli ottenuti a partire da soluzioni di chitosano a basso PM e il suo derivato QA-Ch50 contenenti NP medicate, gelificavano nell’intervallo di temperatura 30-35°C. La gelificazione degli idrogeli avveniva solo in particolari condizioni e dipendeva dal pH della soluzione dopo aggiunta di β-GP: quando si otteneva una efficace gelificazione, tale pH era circa 7. Le dimensioni medie di entrambi i tipi di NP erano comprese nell’intervallo 300-450 nm e il loro ZP era positivo in accordo con la presenza di gruppi ammonici quaternari sulla loro superficie con nessuna differenza significativa tra i due tipi di NP. Dagli studi di binding è emerso che il 5-FU interagiva maggiormente con i polimeri in soluzione rispetto alle stesse dispersioni nanoparticellari e tale interazione era maggiore nel caso del derivato QA-Ch. Dagli studi di rilascio del farmaco dalle NP si è riscontrato che al termine delle 5h, la % di farmaco intrappolata dalle NP non veniva rilasciata. Dagli studi di rilascio del farmaco dagli idrogeli contenenti le NP medicate è stato visto che nel caso degli idrogeli contenenti le NP preparate a partire dal derivato QA-Ch, tale rilascio era significativamente più lento di quello dagli idrogeli contenenti le NP preparate a partire dal derivato QA-Ch-S-pro.

Conclusioni: Gli idrogeli termosensibili gelificanti in situ contenenti NP preparate con derivati del chitosano potrebbero rappresentare un valido veicolo per la somministrazione transcorneale del 5-FU.
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