• tyrosine kinase inhibitor
• targeted therapy
• derivati eteropoliciclici
• terapia a bersaglio molecolare
• cancer
• inibitori multi-chinasici

Con il termine di tumore, neoplasia o cancro si intende una popolazione cellulare di nuova formazione che si origina solitamente da una sola cellula somatica dell’organismo. Questa è colpita da una serie di alterazioni sequenziali del genoma e le trasmette alle cellule figlie. Queste alterazioni, provocate da agenti cancerogeni, colpiscono i geni implicati nella regolazione della proliferazione cellulare, nella morte cellulare programmata e nei processi di riparazione del DNA. Pertanto, il delicato equilibrio tra replicazione cellulare e apoptosi risulta compromesso: le cellule si riproducono in maniera incontrollata e le cellule danneggiate o alterate non vanno incontro all’apoptosi, con formazione, quindi, della massa tumorale. Le cellule cancerose che costituiscono la massa tumorale, acquisiscono dieci caratteristiche biologiche aberranti (“hallmarks”) che le accomunano: proliferazione indipendente dai segnali di crescita, insensibilità ai segnali inibitori della crescita, resistenza all’apoptosi, immortalità replicativa, promozione dell’angiogenesi, capacità invasiva e metastatica, riprogrammazione del metabolismo energetico, capacità di eludere il sistema immunitario, infiammazione e instabilità genomica.
Le proteine tirosina chinasi catalizzano il trasferimento del gruppo γ-fosfato dell’ATP sul gruppo ossidrilico di residui di tirosina di substrati proteici. Le tirosina chinasi sono degli importanti mediatori dei processi di segnalazione cellulare, tra cui quelli coinvolti nella proliferazione, differenziazione, sopravvivenza, migrazione e apoptosi. Mutazioni a livello dei geni che codificano per le proteine tirosina chinasi provocano disfunzioni nelle vie di trasduzione del segnale, e queste, comportano lo sviluppo di molte patologie, tra cui il cancro. Infatti, la deregolazione delle proteine tirosina chinasi rappresenta una caratteristica comune a molte forme tumorali. Gli enzimi tirosina chinasi, quindi, rappresentano un promettente target per lo sviluppo di nuovi farmaci antitumorali.
Negli ultimi anni, la sempre maggiore conoscenza delle alterazioni genetiche alla base del cancro ha permesso lo sviluppo della cosiddetta terapia a bersaglio molecolare (“targeted therapy”), una terapia basata sull’impiego di nuovi agenti terapeutici capaci di colpire specifici target cellulari. Tra i vari farmaci a bersaglio molecolare, i principali sono gli inibitori tirosin-chinasici (TKIs) e gli anticorpi monoclonali (mAbs). In particolare, i TKIs hanno rivoluzionato il trattamento di diverse tipologie di tumore; questi farmaci si legano al sito di legame dell’ATP nel dominio catalitico delle tirosina chinasi, prevenendone l’attivazione.
È raro che i tumori solidi siano dovuti all’anomalia di una singola chinasi; molto spesso, infatti, sono più tirosina chinasi e più vie di trasduzione del segnale a risultare alterate. Per questa ragione, in molte tipologie di tumore si è dimostrata efficace la terapia “multitarget”, capace di modulare simultaneamente più chinasi. L’inibizione contemporanea di più chinasi si può ottenere mediante due diversi approcci: utilizzando una combinazione di più inibitori mono-chinasici selettivi (“combination therapy”), oppure utilizzando un singolo inibitore in grado di inibire più chinasi (“polypharmacology”). Tra i due, l’approccio più vantaggioso è rappresentato dall’impiego di inibitori multi-chinasici (MTKIs). Esempi di inibitori tirosin-chinasici multitarget approvati per l’uso clinico sono: imatinib, sunitinib, sorafenib, lapatinib, vandetanib, pazopanib e regorafenib.
Da diversi anni, il gruppo di ricerca presso il quale ho svolto la presente tesi si dedica allo sviluppo di derivati eteropoliciclici, come potenziali inibitori multitarget delle tirosin-chinasi. Di recente, sono stati sintetizzati composti triciclici benzotiopiranopirimidinici e piridotiopiranopirimidinici, portanti una funzione anilinica variamente sostituita nella posizione 2 dell’anello pirimidinico. Tali derivati 2-anilino pirimidinici hanno rivelato notevoli effetti antiangiogenici e antiproliferativi. Infatti, la maggior parte di questi composti ha mostrato un promettente profilo inibitorio su diverse proteine chinasi e un’elevata attività antiproliferativa in vitro su varie linee cellulari tumorali umane.
In questo contesto, l’obiettivo del presente lavoro di tesi è stato quello di sintetizzare nuovi derivati 2-fenilamminochinazolonici variamente sostituiti, quali nuovi potenziali inibitori multi-chinasici.
In particolare, sono state sintetizzate due serie di composti: la prima serie è caratterizzata da un fenile in posizione 7 del nucleo chinazolonico; la seconda serie deriva dalla prima per introduzione di un gruppo metossilico in posizione para del fenile in 7.
Tali derivati 2-fenilamminochinazolonici sono stati progettati a partire dai derivati benzotiopiranopirimidinici e piridotiopiranopirimidinici precedentemente descritti secondo una classica strategia di semplificazione strutturale: lo scaffold eterociclico è stato semplificato, passando da un sistema triciclico ad un sistema biciclico, ed è stato rimosso l’atomo di zolfo, ritenuto non necessario per l’interazione con la proteina target. È stata, invece, mantenuta la funzione pirimidinica 2-anilino-sostituita, risultata essenziale per l’interazione con l’enzima.