• Gelatinasi; MMP-2; MMP-9; Metalloproteasi;

Sintesi di carbossilati e 2,4,6-pirimidintrioni quali inibitori selettivi di Gelatinasi A e B

Le Metalloproteasi della matrice (MMPs) costituiscono una famiglia di endopeptidasi Zinco-dipendenti capaci di idrolizzare legami peptidici nelle proteine che costituiscono la matrice extracellulare (ECM). Questa attività idrolitica gioca un ruolo centrale in tutti i processi fisiologici in cui è implicato un turnover e/o un rimodellamento tissutale e contribuisce a modulare il normale “benessere”, funzionamento cellulare, nonché una normale comunicazione intercellulare. Le MMPs sono secrete come zimogeni inattivi (pro-MMPs), le quali, una volta attivate attraverso un meccanismo “Cysteine switch”, iniziano la loro attività proteolitica. L’attività delle MMPs è strettamente controllata da numerosi inibitori endogeni, quali l’α2-macroglobulina plasmatica, i TIMPs (Tissue Inhibitors of Metalloproteinases) e il RECK (Reversion-inducing Cysteine-rich protein), un recettore ancorato alla membrana plasmatica della superficie cellulare.
Le MMPs possono essere associate a numerose condizioni patologiche che vanno dall’osteoartrite, al cancro e allo sviluppo di metastasi, al Morbo di Alzheimer, alla sclerosi multipla nonché a patologie cardiache quali ictus ed infarto del miocardio, tutte patologie in cui un’aberrante attività idrolitica, migliorata da una over-expression di MMPs, contribuisce al progresso della malattia.
Proprio per questo l’inibizione delle MMPs è considerata una potenziale nuova strategia terapeutica e/o diagnostica nel trattamento o l’individuazione di queste patologie e costituisce oggigiorno una tendenza attiva nonché molto attrattiva nel drug design structure-based.
Numerose strategie nella inibizione delle MMPs in vari modelli sperimentali hanno condotto a diversi inibitori sintetici delle MMPs (MMPIs) di tipo nonpeptidicomimetico, noti come “deep pocket” MMPIs. Questi inibitori nonpeptidomimetici presentano gruppi funzionali , quali prevalentemente acidi carbossilici o idrossammici, chelanti l’atomo di Zinco presente nel sito attivo, mostrando per questo un ampio spettro di attività nel legame alle MMPs.
Recentemente è stato individuato un sottogruppo di inibitori selettivi delle MMPs costituito da strutture C-5 disostituite di tipo 2,4,6-pirimidintrionico (barbiturati).
Tali derivati a struttura 2,4,6-pirimidintrionica mostrano attività specifica nei confronti delle Gelatinasi (Gelatinasi A, MMP-2 e gelatinasi B, MMP-9), nonché nei confronti della MT-1-MMP (MMP-14) e della MT-3-MMP (MMP-16), implicate nella crescita tumorale e nello sviluppo di metastasi.
La nostra attività di ricerca si è basata sulla sintesi sia di possibili nuovi inibitori specifici delle metalloproteasi a struttura 2,4,6-pirimidintrionica diversamente sostituiti, che di inibitori non specifici portanti un gruppo carbossilico nella struttura.