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• aurora kinases
• aurora kinases inhibitors
• chinasi
• inibitori di aurora chinasi
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• ossadiazoli
• oxadiazoles

Le Aurora chinasi rappresentano una famiglia di serina/treonina chinasi altamente conservata durante l’evoluzione. Esse sono regolatori chiave del ciclo cellulare e svolgono importanti funzioni durante il processo mitotico. In particolare, sono coinvolte nella promozione dell’assemblaggio del fuso mitotico, attraverso il controllo della duplicazione e separazione del centrosoma, nella regolazione dell’allineamento dei cromosomi in metafase e nell’orientamento dei cromosomi. Nei mammiferi sono presenti tre Aurora chinasi: Aurora-A, Aurora-B e Aurora-C. Queste possiedono una sequenza di lunghezza compresa tra 309 e 403 residui amminoacidici; sono caratterizzate da un dominio regolatorio N-terminale, uno protein chinasico ed uno catalitico C-terminale.
Esse hanno diverse localizzazioni e funzioni durante la mitosi. L’Aurora-A si localizza a livello dei centrosomi e del fuso dalla profase alla metafase, ma soprattutto presso il fuso durante la telofase. L’Aurora-B si trova a livello dei cinetocori dalla profase alla metafase, nella zona mediana durante l’anafase e nel corpo centrale in citodieresi. L’Aurora-C si localizza nei centrosomi dall’anafase alla citocinesi ed è prevalentemente espressa nei testicoli. Studi recenti hanno dimostrato che essa ha una localizzazione analoga a quella dell’Aurora-B e può regolare, in accordo con questa, le dinamiche cromosomiche.
Le Aurora chinasi sono sovraespresse in una vasta gamma di tumori (come il cancro al colon, al pancreas, al seno, al polmone, alla tiroide e leucemia). In molti tessuti, la loro sovraespressione conduce ad instabilità genetica (aneuploidia), che può causare l’insorgere di cancro. L’inibizione della loro attività nelle linee cellulari tumorali conduce ad accumulo di cellule poliploidi, apoptosi e blocco della proliferazione. Queste proprietà rendono le Aurora chinasi interessanti target per lo sviluppo di nuovi agenti anticancro. La maggior parte degli inibitori sintetici di Aurora chinasi sviluppati è ATP-competitiva. L’obiettivo di questo lavoro di tesi è stato la progettazione e la sintesi di molecole con struttura ossadiazolica quali possibili inibitori di Aurora chinasi.