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Thesis etd-12192022-184005


Thesis type
Tesi di laurea magistrale LM5
Author
LO TUFO, MARIA
URN
etd-12192022-184005
Thesis title
Sintesi e studi computazionali per lo sviluppo di nuovi potenziali inibitori della proteina ERp57
Department
FARMACIA
Course of study
CHIMICA E TECNOLOGIA FARMACEUTICHE
Supervisors
relatore Prof. Minutolo, Filippo
relatore Dott. Poli, Giulio
relatore Dott. Masoni, Samuele
Keywords
  • ERp57
  • PDIA3
  • antivirali
  • antiviral drugs
  • inibitori
  • inhibitors
Graduation session start date
18/01/2023
Availability
Withheld
Release date
18/01/2026
Summary
ERp57 è una proteina tiolo-disolfuro ossidoreduttasi che fa parte della famiglia delle PDI (Proteine Disolfuro Isomerasi), coinvolta in differenti funzioni cellulari. La funzione principale consiste nel ripiegamento delle glicoproteine nel reticolo endoplasmatico (RE) che viene esplicata sulle glicoproteine ricche di cisteina sintetizzate nel medesimo compartimento. Il ripiegamento viene effettuato instaurando e rompendo i legami disolfuro tra i residui di cisteina con il supporto delle lectine (calnexina e calreticulina). ERp57 contribuisce, inoltre, alla patogenesi virale favorendo l'ingresso delle proteine virali nelle cellule e permettendone la corretta maturazione, per cui risulta essere un interessante target per farmaci antivirali. Da precedenti studi è emerso che il derivato attivo della Nitazoxanide (NTZ), la Tizoxanide (TIZ), inibisce ERp57 producendo un effetto antivirale. È stato inoltre ipotizzato un sito di legame sulla superficie della proteina che in questo lavoro di tesi è stato accuratamente studiato. L’analisi è stata effettuata attraverso un approccio di molecular docking in modo da identificare un potenziale binding-mode del composto TIZ. I risultati ottenuti con il molecular docking sono stati successivamente validati tramite simulazioni di dinamica molecolare. Lo stesso approccio è stato applicato per AV22, una molecola sintetizzata dal gruppo di ricerca dove ho svolto la tesi, che presenta i medesimi punti farmacoforici del composto TIZ , ma uno scaffold strutturale innovativo.
Nella seconda parte del mio lavoro di tesi sono stati progettati e sintetizzati nuovi analoghi di AV22, mantenendo il core centrale della molecola capostipite, mediante modifica dei suoi sostituenti periferici per cercare di migliorare le interazioni a livello del sito di legame.


ERp57 is a thiol-disulphide oxidoreductase protein that is a member of the PDI (Protein Disulphide Isomerase) family, involved in different cellular functions. The main function is the folding of glycoproteins in the endoplasmic reticulum (RE), which is performed on cysteine-rich glycoproteins synthesised in the same compartment. The folding is performed by establishing and breaking disulphide bonds between cysteine residues with the support of lectins (calnexin and calreticulin). ERp57 also contributes to viral pathogenesis by facilitating the entry of viral proteins into cells and allowing them to mature properly, making it an interesting target for antiviral drugs. Previous studies have shown that the active Nitazoxanide (NTZ) derivative, Tizoxanide (TIZ), inhibits ERp57 producing an antiviral effect. A binding site on the surface of the protein was also hypothesised, which was accurately studied in this thesis work. The analysis was carried out by a molecular docking approach in order to identify a potential binding-mode of the TIZ compound. The results obtained by molecular docking were subsequently validated by molecular dynamics simulations. The same approach was applied for AV22, a molecule synthesised by the research group where I did my thesis, which has the same pharmacophoric points as the TIZ compound, but a novel structural scaffold.
In the second part of my thesis work, new analogues of AV22 were designed and synthesised, maintaining the central core of the parent molecule by modifying its peripheral substituents in an attempt to improve interactions at the binding site.
File