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Tesi etd-12192012-165052


Thesis type
Tesi di laurea specialistica LC5
Author
CARDELLA, ELEONORA
URN
etd-12192012-165052
Title
Sintesi di nuovi derivati triciclici contenenti il nucleo della benzotiopirano[4,3-d]pirimidina e piridotiopirano[4,3-d]pirimidina quali potenziali inibitori dell'anidrasi carbonica
Struttura
FARMACIA
Corso di studi
FARMACIA
Supervisors
relatore Dott.ssa Salerno, Silvia
correlatore Prof.ssa Marini, Anna Maria
Parole chiave
  • anidrasi carbonica
  • inibitori anidrasi carbonica
  • benzotiopiranopirimidine
  • piridotiopiranopirimidine
  • carbonic anhydrase
  • carbonic anhydrase inhibitors
  • benzothiopyranpyrimidines
  • thiopyranpyridopyrimidines
Data inizio appello
23/01/2013;
Consultabilità
Parziale
Data di rilascio
23/01/2053
Riassunto analitico
Abstract.
Le anidrasi carboniche (CAs) sono un gruppo di metalloenzimi molto diffusi in tutti gli organismi. Nei mammiferi sono state isolate almeno 15 differenti isoforme dell’anidrasi carbonica α, dove questi zinco-enzimi hanno importanti ruoli fisiologici.. Questi enzimi sono catalizzatori molto efficaci della reazione di idratazione reversibile dell’ anidride carbonica a bicarbonato e protone, ma, almeno per quanto riguarda le α-CAs possiedono un’elevata versatilità, essendo capaci di catalizzare altri processi idrolitici. Il meccanismo catalitico delle α-CAs è conosciuto in dettaglio: il sito attivo è rappresentato dallo ione Zn(II) che è coordinato con tre residui di istidina e con una molecola d’acqua/ione idrossido. Quest’ultima costituisce la specie attiva, agendo come un potente nucleofilo. Il meccanismo dello zinco idrossido è valido anche per le CA β- e γ-, sebbene alcuni enzimi della classe β- non abbiano l’acqua direttamente coordinata allo ione metallico. Le CAs vengono inibite principalmente da due classi di composti: gli anioni (tra cui molti carbossilati) complessanti il metallo e le sulfonammidi/sulfamati/sulfammidi. Gli isoenzimi CA svolgono varie ed importanti funzioni fisiologiche e fisio-patologiche relative alla respirazione e al trasporto della CO2/bicarbonato tra i tessuti metabolizzanti e i polmoni, al pH e all’omeostasi della CO2, alla secrezione di elettroliti in una varietà di tessuti/organi, alle reazioni biosintetiche, come la gluconeogenesi, la lipogenesi e l’ureogenesi (negli animali), alla fissazione della CO2 (nelle piante e alghe), alla tumorigenicità, alla crescita e virulenza dei vari patogeni, ecc. La presenza di questi enzimi ubiquitari in così tanti tessuti e in così tante isoforme, rappresenta una meta attraente per la progettazione di inibitori con applicazioni biomediche. La loro inibizione è stata sfruttata clinicamente per decenni per varie classi di diuretici e per agenti antiglaucoma che agiscono a livello sistemico. Negli ultimi anni sono emerse nuove applicazioni degli inibitori delle CA (CAs), come gli antiglaucoma che agiscono a livello topico, gli anticonvulsivanti, gli antiobesità, gli antipanico, e gli agenti antitumorali/strumenti diagnostici. Tali CAIs bersagliano diversi isoenzimi delle 13 isoforme α-CA cataliticamente attive presenti nei mammiferi. Il gruppo di ricerca presso il quale ho svolto la mia tesi ha recentemente descritto nuovi derivati triciclici contenenti lo scaffold benzotiopiranopirazolico e piridotiopiranopirazolico sul quale è stata inserita una funzione benzensulfonammidica. Questi composti erano stati progettati quali analoghi rigidi di celecoxib e valdecoxib che, nati come inibitori selettivi della COX2 hanno mostrato di essere anche potenti inibitori delle CAs.

La caratteristica principale dei derivati pirazolici ottenuti è risultata la predominante elevata inibizione dell’anidrasi carbonica umana (hAC) I e II mentre la loro attività inibitoria verso hCA III, IV, VA, VB, VI, VII, IX, XII, XIII, e XIV è risultata di due ordini di grandezza più bassa. La cristallografia a raggi X e studi di sovrapposizione hanno permesso di spiegare il profilo di inbizione delle pirazolo-solfonammidi.
Proseguendo le ricerche in questo campo, lo scopo della mia tesi è stato quello di sintetizzare gli omologhi superiori dei derivati pirazolici appena descritti ad ottenere derivati triciclici di tipo benzotiopirano[4,3-d]pirimidinico e piridotiopirano[4,3-d]pirimidinico sul cui scaffold è stata inserita una funzione benzensulfonammidica classica ma anche la funzione amminoacidica (quindi carbossilata) per verificare se tale sostituzione potesse spostare la selettività dei composti ottenuti verso le CA IX e XII..


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