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Tesi etd-12192012-165052


Thesis type
Tesi di laurea specialistica LC5
Author
CARDELLA, ELEONORA
URN
etd-12192012-165052
Title
Sintesi di nuovi derivati triciclici contenenti il nucleo della benzotiopirano[4,3-d]pirimidina e piridotiopirano[4,3-d]pirimidina quali potenziali inibitori dell'anidrasi carbonica
Struttura
FARMACIA
Corso di studi
FARMACIA
Commissione
relatore Dott.ssa Salerno, Silvia
correlatore Prof.ssa Marini, Anna Maria
Parole chiave
  • anidrasi carbonica
  • inibitori anidrasi carbonica
  • benzotiopiranopirimidine
  • piridotiopiranopirimidine
  • carbonic anhydrase
  • carbonic anhydrase inhibitors
  • benzothiopyranpyrimidines
  • thiopyranpyridopyrimidines
Data inizio appello
23/01/2013;
Consultabilità
parziale
Data di rilascio
23/01/2053
Riassunto analitico
Abstract.<br>Le anidrasi carboniche (CAs) sono un gruppo di metalloenzimi molto diffusi in tutti gli organismi. Nei mammiferi sono state isolate almeno 15 differenti isoforme dell’anidrasi carbonica α, dove questi zinco-enzimi hanno importanti ruoli fisiologici.. Questi enzimi sono catalizzatori molto efficaci della reazione di idratazione reversibile dell’ anidride carbonica a bicarbonato e protone, ma, almeno per quanto riguarda le α-CAs possiedono un’elevata versatilità, essendo capaci di catalizzare altri processi idrolitici. Il meccanismo catalitico delle α-CAs è conosciuto in dettaglio: il sito attivo è rappresentato dallo ione Zn(II) che è coordinato con tre residui di istidina e con una molecola d’acqua/ione idrossido. Quest’ultima costituisce la specie attiva, agendo come un potente nucleofilo. Il meccanismo dello zinco idrossido è valido anche per le CA β- e γ-, sebbene alcuni enzimi della classe β- non abbiano l’acqua direttamente coordinata allo ione metallico. Le CAs vengono inibite principalmente da due classi di composti: gli anioni (tra cui molti carbossilati) complessanti il metallo e le sulfonammidi/sulfamati/sulfammidi. Gli isoenzimi CA svolgono varie ed importanti funzioni fisiologiche e fisio-patologiche relative alla respirazione e al trasporto della CO2/bicarbonato tra i tessuti metabolizzanti e i polmoni, al pH e all’omeostasi della CO2, alla secrezione di elettroliti in una varietà di tessuti/organi, alle reazioni biosintetiche, come la gluconeogenesi, la lipogenesi e l’ureogenesi (negli animali), alla fissazione della CO2 (nelle piante e alghe), alla tumorigenicità, alla crescita e virulenza dei vari patogeni, ecc. La presenza di questi enzimi ubiquitari in così tanti tessuti e in così tante isoforme, rappresenta una meta attraente per la progettazione di inibitori con applicazioni biomediche. La loro inibizione è stata sfruttata clinicamente per decenni per varie classi di diuretici e per agenti antiglaucoma che agiscono a livello sistemico. Negli ultimi anni sono emerse nuove applicazioni degli inibitori delle CA (CAs), come gli antiglaucoma che agiscono a livello topico, gli anticonvulsivanti, gli antiobesità, gli antipanico, e gli agenti antitumorali/strumenti diagnostici. Tali CAIs bersagliano diversi isoenzimi delle 13 isoforme α-CA cataliticamente attive presenti nei mammiferi. Il gruppo di ricerca presso il quale ho svolto la mia tesi ha recentemente descritto nuovi derivati triciclici contenenti lo scaffold benzotiopiranopirazolico e piridotiopiranopirazolico sul quale è stata inserita una funzione benzensulfonammidica. Questi composti erano stati progettati quali analoghi rigidi di celecoxib e valdecoxib che, nati come inibitori selettivi della COX2 hanno mostrato di essere anche potenti inibitori delle CAs. <br> <br>La caratteristica principale dei derivati pirazolici ottenuti è risultata la predominante elevata inibizione dell’anidrasi carbonica umana (hAC) I e II mentre la loro attività inibitoria verso hCA III, IV, VA, VB, VI, VII, IX, XII, XIII, e XIV è risultata di due ordini di grandezza più bassa. La cristallografia a raggi X e studi di sovrapposizione hanno permesso di spiegare il profilo di inbizione delle pirazolo-solfonammidi.<br>Proseguendo le ricerche in questo campo, lo scopo della mia tesi è stato quello di sintetizzare gli omologhi superiori dei derivati pirazolici appena descritti ad ottenere derivati triciclici di tipo benzotiopirano[4,3-d]pirimidinico e piridotiopirano[4,3-d]pirimidinico sul cui scaffold è stata inserita una funzione benzensulfonammidica classica ma anche la funzione amminoacidica (quindi carbossilata) per verificare se tale sostituzione potesse spostare la selettività dei composti ottenuti verso le CA IX e XII..<br><br> <br>
File