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Le prospettive di vita dell’essere umano, dal secolo scorso ad oggi, sono aumentate significativamente, dando vita a sfide sociali, economiche e principalmente mediche, che richiedono la comprensione e il controllo dei meccanismi che regolano il processo di invecchiamento.
Nelle ultime due decadi, le sirtuine hanno guadagnato una notevole attenzione per il loro impatto sulla fisiologia dei mammiferi. Sono strettamente correlate a diversi stati patologici aging-dipendenti, tra cui infiammazione, malattie neurodegenerative, cancro e patologie cardiovascolari, al primo posto tra le cause di morte a livello globale.
Le sirtuine sono gli omologhi enzimatici altamente conservati della proteina SIR2 del lievito S. cerevisiae, da cui prendono il nome, con attività di deacetilasi NAD+-dipendente e/o mono-ADP-ribosiltransferasica.
La loro capacità di rimozione dei gruppi acetilici dalla N-acetil-lisina di proteine istoniche e non-istoniche, ha fatto sì che la famiglia delle sirtuine rientrasse nelle deacetilasi istoniche (HDACs), coinvolte in una molteplicità di meccanismi.
In letteratura è presente una miriade di lavori che vede SIRT1, l’isoforma più caratterizzata, implicata nel prolungamento del lifespan nel lievito e in organismi superiori, ma coinvolta anche in malattie neurodegenerative, tumori, risposta allo stress, apoptosi e stabilità genica. Spesso è espressa in cellule sottoposte a restrizione calorica, suggerendo che gioca anche un ruolo chiave nei disturbi metabolici e successivamente, è stata approfondita la sua capacità cardioprotettiva.
Questa deacetilasi protegge dalla disfunzione endoteliale, dall'aterotrombosi e dall'infarto del miocardio. Nelle cellule endoteliali, SIRT1 regola in modo univoco la fisiologia cellulare, controllando l'omeostasi endoteliale e la funzionalità vascolare, modulando l'attività dell'ossido nitrico-sintasi endoteliale, NF-kB, Pcsk-9, il recettore dell'angiotensina II tipo 1 e il FOXO 1.
Grazie agli effetti protettivi derivanti dall’attivazione di SIRT1, la ricerca è indirizzata verso lo sviluppo di molecole in grado di agire come modulatori positivi dell’enzima stesso o che ne aumentino la sua espressione e i suoi livelli.
Sulla base degli effetti positivi della restrizione calorica sulla salute dei mammiferi, Howitz e colleghi nel 2003 hanno identificato diversi composti in grado di modulare l'attività di SIRT1, membri di un ampio e diversificato gruppo di metaboliti secondari vegetali, i polifenoli. Tra questi, resveratrolo (RESV) si è dimostrato l’attivatore più potente, attestandosi come lead compound, a cui vengono comparate tutte le altre molecole.
RESV è prodotto nell'uva rossa e nei suoi derivati, costituito da due anelli fenolici uniti da un doppio legame, esiste in due isoforme, trans-resveratrolo e cis-resveratrolo, di cui la prima è più stabile nella sua attività biologica.
In diverse specie di roditori e nell'uomo RESV presenta un pessimo profilo farmacocinetico, tale da compromettere la sua efficacia clinica; infatti, la scarsa biodisponibilità e l’elevato tasso di eliminazione potrebbero svolgere un ruolo cruciale in termini di variabilità dei dati, che è la potenziale insidia verso il raggiungimento di risultati significativi.
Da qui la necessità di trovare nuove molecole naturali o sintetiche che possano agire positivamente sull'attività di SIRT1 dotate di un miglior profilo farmacocinetico. A tale scopo, in questo lavoro di tesi è stato effettuato uno screening di nuovi composti di sintesi, sviluppati a partire dalla struttura del resveratrolo e suoi analoghi polifenolici, incluse le viniferine, per valutare il loro potere attivante nei confronti dell’enzima SIRT1.