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Archivio digitale delle tesi discusse presso l’Università di Pisa

Tesi etd-12172014-115029


Tipo di tesi
Tesi di laurea specialistica LC5
Autore
TARCHI, ERICA
URN
etd-12172014-115029
Titolo
Anidrasi Carbonica: sintesi di derivati tiopiranopirazolici quali potenziali inibitori isoforma-selettivi
Dipartimento
FARMACIA
Corso di studi
FARMACIA
Relatori
relatore Dott.ssa Salerno, Silvia
relatore Prof.ssa Marini, Anna Maria
Parole chiave
  • anidrasi carbonica
  • benzotiopiranopirazoli
  • piridotiopiranopirazoli
  • solfonammidi
Data inizio appello
21/01/2015
Consultabilità
Completa
Riassunto
Le ANIDRASI CARBONICHE, (CAs) sono una superfamiglia di metallo enzimi (zinco-enzimi) molto diffusi negli organismi viventi, sia negli eucarioti che nei procarioti. Il loro compito, è quello di catalizzare la reazione di idratazione reversibile tra anidride carbonica (CO2) e acqua (H2O) a dare acido carbonico (H2CO3) e la reazione inversa, da acido carbonico ad acqua e anidride carbonica, secondo l'equazione chimica: CO2 + H2O ↔ HCO3- + H+. Della proteina ne esistono cinque distinte famiglie genetiche ( α, β, γ, δ, ε) con svariata distribuzione tessuto-dipendente. Nei vertebrati più sviluppati, compresi gli esseri umani, sono stati scoperti quattordici differenti isoenzimi delle α-CA, i quali sono stati numerati da I a XIV, recentemente, un ulteriore enzima CA (CA XV) è stato evidenziato in numerose specie animali, eccetto che negli esseri umani e tutte necessitano dello zinco per la loro catalisi. Le CAs sono: citosoliche, mitocondriali, legate alla membrana e secrete nella saliva. Gli isoenzimi CA, svolgono varie ed importanti funzioni fisiologiche e fisio-patologiche relative alla respirazione e al trasporto della CO2/bicarbonato tra i tessuti metabolizzanti e i polmoni, al pH e all’omeostasi della CO2, alla secrezione di elettroliti in una varietà di tessuti/organi, alle reazioni biosintetiche, come la gluconeogenesi, la lipogenesi e l’ureogenesi (negli animali), alla fissazione della CO2 (nelle piante e alghe), alla tumorigenicità, alla crescita e virulenza dei vari patogeni, ecc. Il meccanismo catalitico delle CAs è il seguente: il sito attivo è rappresentato dallo ione Zn(II), fondamentale per la catalisi nella tasca del sito attivo, coordinato con tre residui di istidina e con una molecola d’acqua/ione idrossido. Quest’ultima costituisce la specie attiva, agendo come un potente nucleofilo. Il meccanismo dello zinco idrossido è valido anche per le CA β- e γ-, sebbene alcuni enzimi della classe β- non abbiano l’acqua direttamente coordinata allo ione metallico. La difficoltà nella progettazione di nuovi inibitori delle CA (CAIs), è dovuta: all’elevato numero di isoforme, alla diffusa localizzazione e alla mancata selettività di solfonammidi/sulfamati per l’isonzima. Diversi inibitori delle anidrasi carboniche sono agenti efficaci dal punto di vista clinico e negli ultimi anni sono emerse nuove applicazioni dei CAI. Essi possono essere utilizzati come antiglaucoma che agiscono a livello topico, anticonvulsivanti, antiobesità, antipanico e agenti antitumorali/strumenti diagnostici. Di conseguenza sono state sviluppate nuove numerose classi di CAI, al fine di modularne le proprietà farmacologiche. Le anidrasi carboniche vengono inibite principalmente da due classi di composti: gli anioni (tra cui molti carbossilati) complessanti il metallo e le sulfonammidi/sulfamati/sulfammidi, la maggior parte dei quali si lega al centro del metallo. Il gruppo di ricerca presso il quale ho svolto la mia tesi ha recentemente descritto nuovi derivati triciclici contenenti lo scaffold benzotiopiranopirazolico e piridotiopiranopirazolico sul quale è stata inserita una funzione benzensulfonammidica in posizione 1 del nucleo pirazolico. Questi composti erano stati progettati quali analoghi rigidi di celecoxib e valdecoxib che, nati come inibitori selettivi della COX2 hanno mostrato di essere anche potenti inibitori delle CAs.

La caratteristica principale dei derivati pirazolici ottenuti è risultata la predominante elevata inibizione dell’anidrasi carbonica umana (hAC) I e II mentre la loro attività inibitoria verso hCA III, IV, VA, VB, VI, VII, IX, XII, XIII, e XIV è risultata di due ordini di grandezza più bassa. La cristallografia a raggi X e studi di sovrapposizione, hanno permesso di spiegare il profilo di inbizione delle pirazolo-solfonammidi. Proseguendo le ricerche in questo campo, lo scopo della mia tesi è stato quello di sintetizzare gli analoghi dei derivati pirazolici appena descritti, nei quali però la funzione benzensulfonammidica è stata inserita in posizione 2 dello scaffold.

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