• leptina
• lipodistrofia
• sindrome di Brarraquer-Simons
• sindrome di Lawrence

Le sindromi lipodistrofiche sono un gruppo eterogeneo di malattie rare. Mentre le forme congenite di lipodistrofia sono dovute a specifiche mutazioni genetiche responsabili della malattia, non sono ancora noti i meccanismi patogenetici responsabili delle forme acquisite. Lo scopo di questo progetto di ricerca è stato quello di concentrarsi proprio sulle forme acquisite di lipodistrofia nel tentativo di contribuire alla comprensione di queste sindromi e alla ricerca di biomarcatori clinici affidabili. Il progetto è stato composto da due parti condotte parallelamente.
Riguardo alla lipodistrofia generalizzata acquisita (sindrome di Lawrence-AGL), abbiamo condotto uno studio descrivendo in un'ampia coorte di pazienti con AGL la prevalenza, la mappatura degli epitopi e le caratteristiche immunologiche degli autoanticorpi anti-PLIN1. Parallelamente, abbiamo testato la presenza di questi autoanticorpi in diverse popolazioni (pazienti con sindrome polighiandolare autoimmune e pazienti oncologici in terapia con inibitori dei checkpoint immunitari). La prevalenza di autoanticorpi anti-PLIN1 in una coorte di 40 pazienti affetti da AGL è risultata essere del 50% (20/40). Dei pazienti positivi, dieci avevano la variante autoimmune e dieci avevano la forma di AGL associata a panniculite. Gli anticorpi erano principalmente di tipo IgG anche se sono stati rilevati anche anticorpi di tipo IgM. Gli studi sulla mappatura degli epitopi hanno mostrato che gli autoanticorpi anti-PLIN1 riconoscono prevalentemente il sito di legame con ABHD5 (383-405). Questo sembra interferire con il legame tra PLIN1 e ABHD5 determinando ad un aumento dell’attività di lipolisi. Infine, il titolo degli anticorpi anti-PLIN1 correlava con la perdita di tessuto adiposo, la compromissione metabolica e la gravità del danno epatico nei pazienti con AGL. Non abbiamo riscontrato invece la presenza di autoanticorpi anti-PLIN1 in pazienti affetti da forme genetiche di lipodistrofia, lipodistrofia parziale acquisita, lipodistrofia localizzata nè in pazienti oncologici in terapia con inibitori dei checkpoint immunitari o pazienti con sindrome polighiandolare autoimmune di tipo 2 o 3; questi anticorpi sono quindi effettivamente molto specifici.
Riguardo alla lipodistrofia parziale acquisita (sindrome di Barraquer Simons-BSS), abbiamo condotto uno studio osservazionale retrospettivo per definire diversi aspetti della BSS, tra cui l'età di insorgenza, la prevalenza di alterazioni metaboliche ed il profilo immunologico di questi pazienti. Inoltre, sono stati valutati vari parametri antropometrici (spessore delle pliche cutanee mediante plicometria e misurazione del grasso corporeo regionale tramite DEXA) e identificati alcuni cut-offs che hanno mostrato una buona sensibilità e specificità per la diagnosi di malattia. I nostri dati confermano che l'inizio della perdita di grasso si verifica nella maggior parte dei casi durante l'infanzia (77% dei pazienti) ad un'età media di 8 anni. La migliore capacità discriminatoria per la diagnosi di BSS è stata dimostrata dal rapporto %grasso negli arti superiori/%grasso negli arti inferiori (ULF/LLF) che esprime lo squilibrio dovuto alla perdita di grasso negli arti superiori e la tendenza ad accumulare grasso in eccesso negli arti inferiori. Una percentuale rilevante di bambini affetti da BSS (75%) e il 50% degli adulti presentava valori ridotti della frazione C3 del complemento; il 76% di tutti i pazienti è risultato positivo per uno o più autoanticorpi specifici per organo e/o non organo testati. Gli aplotipi HLA-C 05:01 e HLA-DR1 11:03 avevano frequenze alleliche più elevate nella nostra coorte rispetto alla popolazione generale. Nonostante la giovane età media, il 15% dei pazienti aveva il diabete, il 34,6% dislipidemia e il 26,9% steatosi epatica.
In conclusione, i nostri dati confermano che gli autoanticorpi anti-PLIN1 rappresentano un biomarcatore diagnostico in pazienti con variante autoimmune o con la forma di AGL associata a panniculite e responsabili della perdita del tessuto adiposo in questi pazienti.
Per la lipodistrofia parziale acquisita, abbiamo dimostrato che la misurazione del grasso sottocutaneo agli arti superiori mediante plicometria e DEXA può essere utile per sospettare la sindrome di Barraquer-Simons nelle femmine adulte, ma nei bambini il miglior predittore della malattia è il rapporto grasso degli arti superiori/grasso degli arti inferiori (%). La presenza di autoanticorpi organo e/o non organo-specifici, la positività del “neprithic factor” e bassi livelli sierici di C3 possono essere utilizzati come criteri diagnostici di supporto. Due diversi aplotipi HLA sono più frequenti nei pazienti con BSS e possono quindi essere considerati marcatori aggiuntivi della malattia. È necessario un attento follow-up a lungo termine per identificare alterazioni metaboliche, alterazioni renali potenzialmente pericolose e altre malattie associate.