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Thesis etd-12122023-002417


Thesis type
Tesi di dottorato di ricerca
Author
PALERMO, GIOVANNI
URN
etd-12122023-002417
Thesis title
Imaging the cholinergic and noradrenergic contribution to gait disturbances in Parkinson’s disease
Academic discipline
MED/26
Course of study
SCIENZE CLINICHE E TRASLAZIONALI
Supervisors
tutor Prof. Ceravolo, Roberto
Keywords
  • cholinergic (colinergico)
  • gait (marcia)
  • locus coeruleus
  • Meynert
  • MRI (risonanza magnetica)
  • noradrenergic (noradrenergico)
  • Parkinson
Graduation session start date
21/12/2023
Availability
Withheld
Release date
21/12/2026
Summary
RIASSUNTO (in INGLESE)
Background: Gait disturbance is a common disabling feature of Parkinson's disease (PD) that is typically refractory to dopaminergic medication. Mounting research makes it increasingly clear that neurotransmitter systems besides the dopaminergic system play a role in regulation of gait and balance in PD. In particular, there is evidence supporting the role of the noradrenergic locus coeruleus (LC) and the cholinergic basal forebrain (BF) in PD-related gait disorders. Only recently, the first imaging studies have demonstrated the involvement of the nucleus basalys of Meynert (NbM) in gait disturbances in PD but without a consistent association between BF subregions and gait parameters while there are no studies investigating structurally the LC relatedly to gait performance by far.
In this study we aimed to investigate in vivo the LC and BF integrity in patients with PD with a history of recent falls as compared to patients without falls, evaluating further the associations between subregional BF volumes and LC signal with kinematic gait variables in PD.

Methods: We compared the LC signal intensity (LC-CR) and LC-Vox (estimate of LC voxels), which both reflect the LC integrity, and the NbM volume on 3T MRI in i) PD fallers (PDF, n=21) ii) PD non faller (PDN, n=25;) iii) healthy controls (HC, n=52). All subjects underwent a complete neurological assessment and 3T brain magnetic resonance imaging (MRI). 15 PDF and 14 PDN completed gait assessment via an instrumented walkway during 3 different conditions: (I) usual walking; (II) fast walking; (III) cognitive dual task, from which 66 spatiotemporal characteristics were derived. Subregional cholinergic BF volumes were measured via a regional map derived from post-mortem histology while an already developed template-based approach was applied to derive the signal of the rostral and caudal LC.

Results: Compared to HC, LC-CR/LC-Vox and BF volumes were significantly decreased in the whole PD group. There was no statistically significant difference in LC-MRI features between PDF and PDN. Conversely, PD fallers had significantly greater BF atrophy than HC group in all regions (p<0.05) while PDN showed unilateral/bilateral reductions of Ch3, Ch4ai and Ch4al compartments but not Ch4p and Ch1/2 subregions when compared with HC. Importantly, PD fallers had significantly smaller volumes than patients without falls in the left Ch4al and right/bilateral Ch1/2 but tended also to show a greater atrophy in all the other BF compartments than PDN subjects even though the difference was not statistically significant. Accordingly, in the whole group of PD subjects, there were significant correlations between cholinergic BF volumes (and not LC-MRI parameters) and several quantifiable gait variables.

Conclusion: Our results are in line with imaging and neuropathological data suggesting that both central cholinergic and noradrenergic systems are altered in mid-stage PD patients but that only atrophy of the BF is related to the occurrence of falls, further advancing the role of central cholinergic deficiency in driving a worsening gait performance in PD.

RIASSUNTO (in italiano)
Background: I disturbi della marcia sono manifestazione comune ed invalidante della malattia di Parkinson (PD) specie avanzata, generalmente scarsamente responsivi peraltro alla terapia dopaminergica. I progressi più recenti della ricerca sembrano indicare chiaramente il coinvolgimento patogenetico di altri sistemi neurotrasmettitoriali oltre quello dopaminergico, con evidenze crescenti circa il ruolo del locus coeruleus noradrenergico (LC) e, soprattutto, del proencefalo basale (BF) ad impronta colinergica nei meccanismi della deambulazione. In particolare, negli ultimi 3 anni sono stati pubblicati studi di risonanza magnetica nucleare (MRI) che hanno identificato una relazione tra compromissione del nucleo basale di Meynert (NbM) e disturbi del cammino dei pazienti con PD, sebbene con variabili correlazioni tra le sottoregioni del BF e le caratteristiche della marcia; dall’altra non vi sono ad oggi studi nel PD che hanno indagato la volumetria del LC in relazione ai disturbi della deambulazione.
L’obiettivo di questo lavoro è stato quello di valutare in vivo l'integrità del LC e del BF in pazienti affetti da PD con una storia di cadute recenti, confrontandoli con una popolazione di pazienti con PD che non riportavano cadute negli ultimi 6 mesi, ricercando inoltre possibili associazioni tra le volumetrie sottoregionali del BF e di alterato segnale del LC con i parametri cinematici del cammino ottenute tramite un’analisi computerizzata.

Metodi: Abbiamo confrontato l'intensità del segnale del LC (LC-CR) e il cosiddetto LC-Vox (ovvero una misura indiretta del numero dei Voxel dell’area corrispondente al LC), e il volume del NbM (ottenuti su immagini MRI a 3T) nei seguenti gruppi: i) pazienti con PD e cadute recenti (PDF, n=21); ii) pazienti con PD senza cadute recenti (PDN, n=25); iii) controlli sani (HC, n=52). Tutti i soggetti inclusi sono stati ampiamente caratterizzati da un punto di vista clinico e sono stati sottoposti ad una MRI dell’encefalo. 15 PDF e 14 PDN hanno inoltre eseguito l'analisi del cammino eseguita in tre diverse condizioni: (I) camminata a passo normale; (II) camminata a passo veloce; (III) camminata con contestuale esecuzione di task cognitivo, da cui sono state complessivamente ottenute 66 caratteristiche spazio-temporali. Il volume dei nuclei costituenti il BF è stato stimato mediante l’applicazione sulle immagini di una mappa anatomica specifica derivata dal dato istologico post mortem, mentre per il segnale del LC abbiamo applicato un approccio semi-automatico che abbiamo già utilizzato per altri studi.

Risultati: Rispetto ai controlli sani, sia i parametri relativi al LC che i volumi delle sottoregioni del BF si sono rivelati significativamente ridotti nell'intera popolazione di PD. Il LC non è risultato invece diverso tra i due gruppi di pazienti parkinsoniani. Al contrario, i PDF hanno mostrato una atrofia diffusa del BF rispetto ai HC, apparentemente circoscritta invece ai compartimenti Ch3, Ch4ai e Ch4al nei PDN rispetto ai controlli sani. Ancor più importante è la differenza emersa tra PDF e PDN, con una significativa riduzione volumetrica del sottonucleo Ch4al di sinistra e della regione Ch1/2 (sia di destra che bilaterale) rispetto ai PDN, sebbene anche nelle altre aree del BF il grado di atrofia sia risultato maggiore nei PDF rispetto ai PDN, pur non raggiungendo la significatività statistica. In aggiunta, nell'intera popolazione PD, sono emerse correlazioni significative tra la volumetria dei nuclei del BF colinergico (non del LC) e diversi parametri quantitativi della marcia.

Conclusione: Nei pazienti con PD in fase intermedia vi è una perdita di integrità sia del LC che del BF. I risultati del nostro studio, in linea con altri dati di letteratura (sia di neuropatologia che, più recentemente, di imaging), rilevano una maggiore compromissione del BF nei pazienti PD con storia recente di cadute e che hanno una peggiore performance nell’analisi del cammino, supportando ulteriormente il ruolo del sistema colinergico centrale nella genesi dei disturbi del cammino del PD.
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