• chetoni
• isoflavanoni
• isoflavonoidi
• sintesi organica

Le reazioni di sostituzione di composti carbonilici mediate da complessi di palladio costituiscono una strategia moderna ed altamente efficiente per ottenere l’arilazione o la vinilazione di enolati, spesso anche con eccellente controllo enantiomerico. Tali reazioni tuttavia presentano talvolta problemi di selettività legati alla possibile formazione di prodotti di disostituzione; inoltre, composti carbonilici particolarmente sensibili alle condizioni basiche generalmente impiegate, non possono essere utilizzati. Tra questi vi è il 4-cromanone, il quale subisce l’apertura dell’anello cromanonico in presenza di basi forti. Il nucleo cromanonico è particolarmente interessante in quanto presente in molte sostanze naturali biologicamente attive. Le reazioni di C-3 monoarilazione selettiva di questo substrato costituiscono un’importante via d’accesso ai corrispondenti isoflavanoni, nonché ad un’ampia gamma di strutture più elaborate che da essi derivano. Gli isoflavanoni e i loro derivati rappresentano un importante gruppo di prodotti naturali biologicamente attivi, e alcuni di essi sono inoltre presenti in composti con rilevante attività farmacologica e medicinale.
Data la non idoneità dei protocolli di alfa-arilazione classici sul 4-cromanone, abbiamo cercato di individuare opportune condizioni di reazione atte ad ottenere selettivamente la monoarilazione in posizione alfa su questo particolare substrato
Inizialmente è stato effettuato un ampio screening delle condizioni di reazione (precursore catalitico, natura della base, solvente) per la messa a punto di un efficiente protocollo che permettesse una selettiva monoarilazione del 4-cromanone ad opera di bromobenzene. Impiegando 2.5 mol % di Pd2(dba)3, 10 mol % di t-Bu3PHBF4, in presenza di 2 equivalenti di KHCO3 come base ed effettuando la reazione in una miscela 4/1 di diossano/H2O a riflusso per 1h 20’ è stato possibile isolare il desiderato 3-fenil-4-cromanone con una resa del 71%. Il rapporto molare ottimale tra 4-cromanone e bromobenzene è risultato pari a 2:1.
Le condizioni di reazione messe a punto sono state poi applicate alla C-3 arilazione di 4-cromanoni variamente sostituiti, e a loro analoghi strutturali quali ad esempio il 2-cumaranone ed il 3-isocromanone, ottenendo in particolare per questo ultimo una buona resa nel corrispondente prodotto monoarilato (72%). Come agenti arilanti sono stati impiegati bromuri variamente sostituiti per valutare l’influenza di fattori sterici ed elettronici, tuttavia sembra che i fattori elettronici non giochino un ruolo discriminante nell’efficienza della reazione. E’ interessante inoltre notare che il protocollo messo a punto per la C-3 arilazione diretta del 4-cromanone non soffre di limitazioni dovute all’ingombro sterico sulla porzione arilica: eventuali sostituenti (attivanti e disattivanti) in posizione orto sul bromobenzene, infatti, non ostacolano la reazione permettendo l’isolamento dei desiderati prodotti di C-3 monoarilazione con rese da soddisfacenti a buone (41-72 %).
Aumentando la quantità di H2O nella miscela di reazione abbiamo notato che la selettività nei confronti del prodotto monosostituito diminuisce a favore della formazione del prodotto diarilato. Lavorando in largo eccesso di agente arilante (4 equivalenti) e conducendo le reazioni in H2O nelle medesime condizioni ottimizzate per la reazione di monoarilazione, è stato possibile isolare una serie di prodotti di diarilazione (simmetrici e non simmetrici) con rese soddisfacenti.
Molte reazioni condotte in H2O sono favorite dalla presenza di tensioattivi capaci di formare micelle in soluzione, le quali permettono la solubilizzazione dei substrati organici grazie all'inclusione di questi nelle cavità lipofile. La porzione idrofila delle micelle, esposta al mezzo acquoso, fa sì che questi "microreattori" siano solubili nel mezzo polare. Alla luce di queste considerazioni, abbiamo provato ad effettuare la reazione di arilazione del 4-cromanone con bromobenzene in H2O in presenza di alcuni tensioattivi, impiegando ancora Pd2(dba)3 / t-Bu3PHBF4 come sistema catalitico e KHCO3 come base. Sono stati testati vari tensioattivi di tipo ionico (Sodio dodecil solfato, esadecil trimetil ammonio bromuro) e non ionico (Polisorbato 80, Poliossietanil-alfa-tocoferil sebacato), impiegandone 5 % (wt) in ogni prova. Dalle prove effettuate è risultato che la selettività di queste reazioni va a favore del prodotto di monosostituzione, al contrario di quanto avveniva in H2O in assenza di tensioattivo. In particolare impiegando poliossietanil-alfa-tocoferil sebacato (PTS) al 5 % (wt) e conducendo la reazione per 2 h a riflusso con un rapporto tra 4-cromanone e bromobenzene pari a 2: 1, è stato possibile isolare il desiderato 3-fenil-4-cromanone con una resa del 70 %. Tuttavia, impiegando agenti arilanti diversi dal bromo benzene (p-bromoanisolo, p-bromofenolo, 3-trifluorometil-bromobenzene), le rese nei corrispondenti composti monosostituiti sono risultate piuttosto basse (31-55 %). Aumentando la percentuale di PTS inserito ed impiegandone il 15 % (wt), invece, sono state ottenute rese molto buone nei prodotti di monoarilazione (67-79 %). Le reazioni condotta con il 15 % (wt) di PTS vanno a completezza in 2 h nel caso in cui si lavori con un rapporto 4-cromanone / bromobenzene pari a 2/1, mentre sono necessarie 24 h nel caso in cui si lavori con 1.2 equivalenti di 4-cromanone per ottenere rese confrontabili (>70 %).

Concludendo, abbiamo quindi messo a punto due protocolli per la sintesi di isoflavanoni e analoghi strutturali mediante reazioni di C-3 arilazione diretta di 4-cromanoni e loro analoghi strutturali, substrati su cui questo tipo di reazioni non sono note in letteratura: il primo prevede di effettuare la reazione in opportune condizioni lavorando in diossano/H2O (4/1), mentre il secondo prevede l’impiego di H2O come solvente in presenza di un opportuno tensioattivo capace di formare sistemi micellari in soluzione. Effettuando la reazione in H2O in assenza di tensioattivi, lavorando in eccesso molare dell’agente arilante, è stato possibile inoltre ottenere i corrispondenti derivati alfa, alfa-diarilati seppur con rese piuttosto basse.