• Neonatal Early-Onset Sepsis Calculator
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• sepsi precoce

Background: si definisce sepsi neonatale precoce (EOS = early-onset sepsis) un’infezione sistemica, a trasmissione verticale, che esordisce entro le prime 72 ore di vita nei neonati ricoverati in Terapia Intensiva Neonatale o entro i primi 7 giorni in quelli non ospedalizzati; lo Streptococcus agalactiae e l’Escherichia Coli sono i principali microrganismi coinvolti. L’incidenza di EOS è di circa 1-2 casi/1000 nati vivi e la mortalità raggiunge il 3% tra i nati a termine e il 16% tra i neonati con peso alla nascita<1500 g (VLBW = very low birth-weight). La diagnosi di EOS costituisce una sfida per il neonatologo in quanto le manifestazioni cliniche sono aspecifiche, soprattutto nei neonati pretermine, per la sovrapposizione tra i segni della sepsi neonatale e le manifestazioni tipiche della prematurità. Molti biomarker sono stati studiati con lo scopo di trovarne uno adeguatamente sensibile e specifico da permettere una diagnosi sicura di EOS ma, al momento, nessun parametro di laboratorio ha dimostrato un’accuratezza diagnostica adeguata. Tra le molecole studiate, la procalcitonina (PCT) è dotata di maggior sensibilità e si innalza nella fase precoce della sepsi, ma i suoi livelli ematici sono influenzati da molti fattori (emorragia intracranica, distress respiratorio, sofferenza fetale etc); la proteina C reattiva (PCR) è dotata di maggiore specificità ma la sua concentrazione ematica subisce un incremento tardivo. La possibilità di EOS con esame colturale negativo è, inoltre, ampiamente documentata in letteratura. D’altro canto, l’uso degli antibiotici in età neonatale è associato ad effetti negativi sia a breve che a lungo termine (aumentato rischio di enterocolite necrotizzante, displasia broncopolmonare, wheezing, asma, allergia alimentare, malattie infiammatorie intestinali, obesità infantile): è pertanto opportuno limitare l’uso degli antibiotici ai casi in cui vi sia un’alta probabilità di sepsi. A tale scopo, diversi Autori e società scientifiche hanno elaborato algoritmi per l’identificazione, il monitoraggio e il trattamento dei neonati a rischio di EOS; tra questi, una notevole efficacia in termini di riduzione dei pazienti sottoposti a terapia antibiotica empirica senza aumento della mortalità viene riconosciuta al Neonatal Early-Onset Sepsis Calculator, valido per neonati di età gestazionale≥34+0 settimane nelle prime 12 ore di vita. Presso la U.O. Neonatologia dell’Azienda Ospedaliera Universitaria Pisana (AOUP) è, invece, in uso un protocollo che prevede l’identificazione dei pazienti a rischio di EOS sulla base di fattori ostetrici e della clinica neonatale; il monitoraggio e l’eventuale inizio della terapia antibiotica sono determinati attraverso misurazioni seriate degli indici di flogosi (PCR e PCT).
Obiettivi: lo scopo principale della tesi è stato quello di confrontare l’efficacia del protocollo per la gestione delle EOS in uso presso la U.O. Neonatologia AOUP con quella del Neonatal Early-Onset Sepsis Calculator in termini di riduzione dei pazienti sottoposti a terapia antibiotica empirica in una popolazione di neonati a termine e late preterm.
Metodi: nel periodo compreso tra il 1°Gennaio 2018 e il 31 Dicembre 2018 sono stati arruolati neonati con età gestazionale≥34+0 settimane degenti presso la U.O. Neonatologia AOUP; i pazienti sono stati suddivisi in gruppi sulla base dell’età gestazionale (34+0-36+6 settimane/≥37+0 settimane) e del Centro di nascita (inborn/outborn) ed è stata determinata l’incidenza di EOS in ciascuna sottopopolazione. Sono stati quindi esclusi tutti i neonati outborn e i neonati inborn appartenenti alle seguenti categorie: non a rischio di EOS, con segni di EOS comparsi dopo le prime 12 ore di vita, affetti da alterazioni genetiche/malformazioni maggiori/malattie metaboliche/virosi certa con comparsa della sintomatologia nelle prime 12 ore di vita, affetti da asfissia perinatale. L’incidenza di EOS presso la U.O. Neonatologia AOUP e i dati relativi a ciascun paziente (età gestazionale, temperatura materna antepartum più elevata, ore trascorse dalla rottura delle membrane all’espletamento del parto, tampone vagino-rettale materno, antibioticoterapia materna, stato clinico del neonato nelle prime 12 ore di vita) sono stati quindi inseriti nel Neonatal Early-Onset Sepsis Calculator; il confronto tra il numero di neonati trattati secondo il protocollo in uso presso la U.O. Neonatologia AOUP e il numero di neonati da trattare secondo il Neonatal Early-Onset Sepsis Calculator è stato analizzato mediante test di Mc Nemar e considerato significativo se p<0.05.
Risultati: nel periodo in esame non si è verificato nessun caso di EOS tra i 146 neonati (135 inborn, 11 outborn) di età gestazionale 34+0-36+6 settimane degenti presso la U.O. Neonatologia AOUP; tra i 1564 neonati (1532 inborn, 32 outborn) di età gestazionale≥37+0 settimane si sono osservati 9 casi di EOS (2 pazienti outborn con batteriemia, 3 pazienti outborn con sepsi clinica, 4 pazienti inborn con sepsi clinica). L’incidenza complessiva di EOS tra i neonati inborn ricoverati presso la U.O. Neonatologia AOUP nell’anno 2018 è risultata pari a 2.40/1000 nati vivi con età gestazionale≥34+0 settimane. Ai fini del confronto con il Neonatal Early-Onset Sepsis Calculator sono stati quindi selezionati, sulla base dei criteri di inclusione ed esclusione, 95/146 pazienti di età gestazionale 34+0-36+6 settimane e 170/1564 pazienti di età gestazionale≥37+0 settimane. Considerando un’incidenza di EOS pari a 2/1000 nati vivi presso la U.O. Neonatologia AOUP, 37/95 (38.95%) neonati di età gestazionale 34+0-36+6 settimane sarebbero risultati candidati al trattamento antibiotico secondo il Neonatal Early-Onset Sepsis Calculator contro 26/95 (27.37%) secondo il protocollo in uso presso la U.O. Neonatologia AOUP; tale differenza è risultata statisticamente significativa (p=0.022). Per quanto riguarda i neonati di età gestazionale≥37+0 settimane, considerando un’incidenza di EOS pari a 2/1000 nati vivi presso la U.O. Neonatologia AOUP, 18/170 (10.59%) sarebbero risultati candidati alla terapia antibiotica secondo il Neonatal Early-Onset Sepsis Calculator contro 6/170 (3.53%) trattati secondo il protocollo in uso presso la U.O. Neonatologia AOUP; anche tale differenza è risultata statisticamente significativa (p=0.001). Nel complesso, secondo il Neonatal Early-Onset Sepsis Calculator, 55/265 (20.75%) neonati di età gestazionale≥34+0 settimane sono risultati candidati al trattamento antibiotico contro 32/265 (12.07%) neonati sottoposti allo stesso trattamento secondo il protocollo in uso presso la U.O. Neonatologia AOUP (differenza statisticamente significativa, p<0.0001). Considerando che non si sono verificati casi di EOS con batteriemia tra i nati inborn nel periodo in esame, è stato ripetuto lo stesso confronto supponendo un’incidenza di EOS pari a 0.1/1000 nati vivi (l’incidenza di EOS minima permessa nel Neonatal Early-Onset Sepsis Calculator e inferiore all’incidenza media di EOS riportata in letteratura); in tal modo sarebbero stati sottoposti a trattamento antibiotico 33/95 (34.74%) pazienti di età gestazionale 34+0-36+6 settimane (differenza non statisticamente significativa, p=0.146) e 11/170 (6.47%) neonati di età gestazionale≥37+0 settimane (differenza non statisticamente significativa, p=0.131). Complessivamente, 44/265 (16.60%) neonati di età gestazionale≥34+0 settimane sarebbero stati sottoposti a trattamento antibiotico (differenza statisticamente significativa, p=0.025).
Conclusioni: in assenza di biomarker che permettano di escludere o diagnosticare con certezza una EOS, è indicato l’uso di algoritmi per la gestione e l’eventuale trattamento dei pazienti a rischio. Il protocollo in uso presso la U.O. Neonatologia AOUP si è dimostrato superiore in confronto al Neonatal Early-Onset Sepsis Calculator in termini di neonati sottoposti a terapia antibiotica empirica senza alcun incremento della mortalità, contribuendo alla riduzione della morbilità neonatale e pediatrica, della farmaco-resistenza e della separazione madre-bambino.