• cancer
• genetic susceptibility
• IPMN
• pancreatic cancer
• risk factors

L'adenocarcinoma duttale pancreatico (PDAC) è una neoplasia caratterizzata da un elevato tasso di mortalità a causa dell'assenza di sintomi specifici, di marcatori diagnostici e di terapie efficaci. Una possibile strategia per ridurre la mortalità del PDAC e migliorare la diagnosi precoce consiste nel caratterizzare le lesioni preneoplastiche del PDAC, come la Neoplasia Mucinosa Papillare Intraduttale (IPMN) e il loro processo di progressione. Secondo le stime, questo processo dura 5-6 anni e si compone di fattori clinici, di stile di vita e genetici. Tuttavia, la conoscenza di questi è limitata e l'obiettivo di questo progetto di dottorato è di migliorarla. Lo stile di vita e i fattori genetici correlati alla progressione delle IPMN sono stati investigati in 409 IPMN sotto sorveglianza utilizzando due approcci diversi, ovvero analizzando le varianti singolarmente e combinandole in punteggi. Utilizzando le tecnologie di sequenziamento di nuova generazione (NGS) e gli studi di associazione genomica (GWAS), sono state studiate le varianti germinali rare e comuni situate nelle regioni codificanti e non codificanti. Inoltre, sono stati utilizzati quattro diversi approcci per stimare il rischio cumulativo coinvolto nella progressione clinica: un punteggio di rischio poligenico (PHS), un punteggio di rischio poligenico con le varianti comuni associate al rischio di sviluppare PDAC (PDAC-PRS), uno score con le varianti associate alla lunghezza dei telomeri (teloscore) e uno score dove sono state combinate le varianti genetiche utilizzando il software MAGMA. Inoltre, sono state studiate le varianti non genetiche in relazione alla progressione clinica dell'IPMN. Per quanto riguarda le varianti rare e comuni, due (CFTR-rs374705585 e CEP120-rs757499322) e otto (DMNK-rs909072, PKX- rs6772228, 2q34-rs13384458; 2p14-rs115567527; 5p15.33-rs76665127; 6q16. 1-rs76342923; 11p12-rs72898306; 11q14.3-rs145104689) sono stati identificati associati alla progressione clinica dell'IPMN e correlati all'aberrazione cromosomica e all'infiammazione. Nessuno di essi è stato associato al rischio di sviluppo di PDAC, indicando un background genetico non condiviso tra la progressione di IPMN e lo sviluppo di PDAC. A conferma di ciò, i risultati dell'analisi del PDAC-PRS e del teloscore non sono stati associati alla progressione dell'IPMN. Tuttavia, è stato osservato un forte effetto nel PHS (p = 4,94×10-38) sul rischio di sviluppare Worrisome Features (WFs)/High-Risk Stigmata (HRSs). Le analisi sui fattori di rischio non genetici sono andate in una direzione diversa, evidenziando un'associazione con l'aumento del rischio di progressione di IPMN, il fumo di sigaretta e il BMI, noti fattori di rischio per il rischio di PDAC. In conclusione, in questo progetto abbiamo studiato la suscettibilità genetica e non genetica. Tutti i fattori coinvolti nella progressione dell'IPMN sono correlati all'infiammazione, identificando quest'ultima come attore principale di questo processo. Inoltre, i risultati di questo studio hanno evidenziato che il rischio di sviluppo di PDAC e di progressione di IPMN non condividono lo stesso background genetico.