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Tesi etd-11282018-130058


Thesis type
Tesi di specializzazione (4 anni)
Author
BARONE, SARA
URN
etd-11282018-130058
Title
Effetto del trattamento con metformina e/o sitagliptin sulla funzione beta-cellulare e sull'insulino-sensibilità in donne con pregresso diabete gestazionale
Struttura
MEDICINA CLINICA E SPERIMENTALE
Corso di studi
ENDOCRINOLOGIA E MALATTIE DEL METABOLISMO
Commissione
relatore Prof. Del Prato, Stefano
correlatore Dott. Daniele, Giuseppe
Parole chiave
  • sitagliptin
  • Diabete gestazionale
  • metformina
  • insulino-sensibilità
  • funzione beta-cellulare
Data inizio appello
18/12/2018;
Consultabilità
completa
Riassunto analitico
Background: L’insulino-resistenza e la disfunzione della beta-cellula sono meccanismi essenziali nella patogenesi del diabete gestazionale. Nelle donne con pregresso diabete gestazionale è rilevabile, già ad un anno dal parto, una persistenza della disfunzione beta-cellulare che, insieme all’insulino-resistenza, può favorire la progressione a prediabete e diabete. L'intervento farmacologico con metformina, una biguanide in grado di ridurre l’insulino-resistenza e inibire la gluconeogenesi epatica, è risultato efficace nei soggetti ad alto rischio con prediabete per prevenire o ritardare il diabete tipo 2. Sitagliptin è un farmaco anti‐iperglicemico in grado di inibire la dipepetidil-peptidasi IV e prolungare l’emivita dell’ormone incretinico GLP-¬1 e, di conseguenza, stimolare la secrezione insulinica. Recenti studi in vitro e nell’animale suggeriscono che la terapia con farmaci incretinici sarebbe in grado di preservare la funzione beta-cellulare e aumentare la massa delle beta-cellule e, di conseguenza, potenzialmente utilizzabili per la prevenzione del diabete tipo 2. Scopo di questo studio è stato confrontare gli effetti della somministrazione orale di metformina e sitagliptin, da sole o in associazione, su regolazione glicemica, funzione beta-cellulare e insulino-sensibilità in donne con pregresso diabete gestazionale.
Disegno dello studio: Studio randomizzato, in doppio cieco.
Metodi: Hanno partecipato allo studio 53 donne con pregresso diabete gestazionale e parto espletato da almeno 1 anno, che presentavano alterata glicemia a digiuno e/o alterata tolleranza glucidica dopo OGTT (75 gr). Tutte le donne hanno eseguito un clamp iperglicemico (+125 mg/dl al di sopra della glicemia a digiuno) della durata di 150 minuti, seguito da stimolo con arginina (5 g/ev al tempo 120’). Dopo il clamp, le donne sono state randomizzate a 3 gruppi di trattamento, secondo uno schema a blocchi: metformina 850 mg bid e sitagliptin 50 mg bid (MET+SITA), n = 19; metformina 850 mg bid (MET), n = 16; sitagliptin 100 mg/die (SITA), n = 18. La durata del trattamento è stata di 4 mesi, nel corso dei quali le donne sono state valutate mensilmente per la verifica di peso corporeo, pressione arteriosa, glicemia a digiuno, presenza di effetti collaterali e/o avversi. Alla fine del periodo di trattamento sono stati ripetuti l’OGTT e il clamp iperglicemico. Durante OGTT e clamp iperglicemico sono stati eseguiti prelievi seriati per la determinazione delle concentrazioni di glucosio, insulina e C-peptide. Sulla base di tali parametri sono stati calcolati i principali indici di secrezione insulinica e insulino-sensibilità durante OGTT (ISI-Matsuda, Insulinogenic index e Disposition index) e clamp iperglicemico (prima, seconda fase di secrezione insulinica, risposta all’arginina e rapporto M/I). I dati sono stati espressi come media +/- deviazione standard o come mediana e range iter quartile nel caso di variabili con distribuzione non-normale. Il confronto tra i gruppi di trattamento è stata eseguito con ANOVA, mentre gli effetti del trattamento sono stati valutati mediante ANOVA per misure ripetute. La partecipazione allo studio era subordinata alla firma del consenso informato e alla comunicazione al comitato etico di tutti gli eventi avversi seri.
Risultati: In totale 40 donne hanno completato lo studio. Sette donne nel gruppo MET+SITA, 2 nel gruppo MET e 4 nel gruppo SITA hanno interrotto lo studio per ritiro del consenso alla partecipazione. Al basale le caratteristiche antropometriche e metaboliche dei 3 gruppi erano comparabili.
Dopo il trattamento, il BMI si è significativamente ridotto nei tre gruppi in modo simile (gruppo MET+SITA da 27,62 ± 6,36 Kg/m2 a 26,13 ± 5,70 Kg/m2, p=0,001; gruppo MET da 29,72 ± 6,25 Kg/m2 a 28,53 ± 6,50 Kg/m2 , p=0,012; gruppo SITA da 28,72 ± 6,77 Kg/m2 a 27,67 ± 6,68 Kg/m2, p=0,031). La circonferenza vita si è significativamente ridotta solo nel gruppo SITA (p=0,047), mentre la circonferenza fianchi si è ridotta nelle donne trattate con MET+SITA (p=0,003) e MET (p=0,032), ma non nel gruppo SITA. La pressione arteriosa sistolica si è significativamente ridotta solo nel gruppo MET+SITA (p=0,016). Il profilo lipidico non è stato modificato significativamente da alcun trattamento.
Il gruppo MET+SITA ha mostrato un miglioramento della prima fase della secrezione insulinica (da 1,01± 0,92 ng/ml a 1,32± 1,09 ng/ml, p=0,016), risposta all’arginina (da 0,87±0,44 ng/ml a 1,33± 0,94 ng/ml, p=0,028), Disposition index (da 1,09± 0,47 a 2,16 ± 1,96, p=0.01) e della sensibilità insulinica (da 2,91±1,25 a 5,21± 3,91, p=0,037).
I gruppi MET e SITA hanno mostrato un lieve miglioramento di alcuni indici di secrezione (prima e seconda fase della secrezione insulinica, risposta all’arginina) e sensibilità insulinica (Insulinogenic index), statisticamente non significativo. Una normale regolazione glicemica è stata ripristinata in 7 dei 40 casi, con una superiorità del trattamento MET+SITA (33%) rispetto al trattamento MET (14%) e SITA (7%) (p<0,05).
Conclusioni: Lo studio dimostra che in donne con prediabete e pregresso diabete gestazionale la terapia con l’associazione MET+SITA è più efficace nel migliorare funzione beta-cellulare e insulino-sensibilità rispetto alla monoterapia con MET e SITA. Inoltre, l’associazione MET+SITA consente di aumentare la probabilità di ripristinare una normale tolleranza glucidica rispetto alla monoterapia con MET o SITA, suggerendo un potenziale effetto sinergico sui meccanismi fisiopatologici alla base della progressione dal prediabete al diabete conclamato. Sono comunque necessari ulteriori studi di intervento finalizzati alla valutazione dell’efficacia e sicurezza a lungo termine di tale terapia di associazione, non solo in termini di ripristino della tolleranza glucidica, ma anche in termini di conservazione di una normale funzione beta-cellulare.
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