• anidrasi carbonica

Le anidrasi carboniche (CAs) sono una superfamiglia di metalloenzimi che catalizzano una reazione semplice e fisiologicamente rilevante, l'idratazione dell’anidride carbonica a ione bicarbonato. Sono enzimi ubiquitari, presenti nei procarioti e negli eucarioti, il cui meccanismo catalitico è noto nel dettaglio: il sito attivo è costituito da uno ione Zn (II) coordinato a tre residui di istidina e ad una molecola di acqua / ione idrossido. Quest’ultima è la specie attiva che agisce come potente nucleofilo.
Ad oggi si conoscono sei distinte famiglie genetiche di CAs. Nei mammiferi sono state isolate almeno 16 diverse isoforme di α-CA, note per essere coinvolte in molti processi fisiologici, ognuna delle quali presenta una diversa distribuzione tissutale e localizzazione subcellulare. Questa classe di enzimi è coinvolta in numerosi processi fisiologici, tra cui, la regolazione del pH e la secrezione di elettroliti in diversi tessuti / organi, ma anche in diverse vie metaboliche come la lipogenesi, la gluconeogenesi e l'ureagenesi. La presenza di questi enzimi in così tanti tessuti e in isoforme così diverse fa sì che questi rappresentino un target importante per la progettazione di inibitori/attivatori con applicazioni biomediche. Gli inibitori delle CAs appartengono a due classi principali di composti: gli anioni complessanti i metalli e le solfonammidi e i loro isosteri sulfammati e solfammidi. Gli inibitori classici sono rappresentati dalle solfonammidi primarie, e sono utilizzati clinicamente da oltre 50 anni come diuretici e farmaci antiglaucoma ad azione sistemica. Inoltre l'inibizione delle CAs trova applicazioni farmacologiche come anticonvulsivante, antiobesità, antitumorale e recentemente anti-infettiva. Solfonammidi e sulfammati inibiscono fortemente la maggior parte delle isoforme di CAs legando, in forma deprotonata, come anioni, lo ione Zn (II) presente nel sito attivo dell'enzima. Il loro limite principale è che inibiscono indiscriminatamente la maggior parte delle isoforme umane conosciute, provocando così una serie di effetti collaterali indesiderati.
Lo scopo principale nella progettazione di nuovi CAIs è quello quindi di ottenere composti isoforma-selettivi. Il gruppo di ricerca presso il quale ho svolto la mia tesi ha recentemente identificato nuovi CAIs caratterizzati da uno scaffold triciclico (benzotiopiranopirazolici e piridotiopiranopirazolici) portante una funzione benzensolfonammidica in posizione 1 del nucleo pirazolico. Questi composti sono stati sviluppati come analoghi rigidi di celecoxib e valdecoxib, originariamente descritti come inibitori della COX2, ma che hanno dimostrato di possedere una potente attività CAI. Sulla base di questi risultati, è stato intrapreso un progetto di ricerca nell’ambito del quale sono state sintetizzate diverse librerie di composti che formalmente derivano da modifiche strutturali dei derivati inizialmente descritti. Sono stati così identificati alcuni inibitori potenti e selettivi dell’isoforma transmembranaria IX, un valido target antitumorale.
Proseguendo le ricerche in questo campo, lo scopo del mio lavoro di tesi è stato quello di sintetizzare potenziali nuovi CAIs caratterizzati da un nucleo biciclico, tetraidroindazolico o tetraidrochinazolico, portante una funzione benzensolfonammidica secondaria rispettivamente in posizione 1 dell’anello pirazolico e in posizione 2 dell’anello pirimidinico, collegata mediante un linker NH.