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Tesi etd-11252016-133445


Thesis type
Tesi di dottorato di ricerca
Author
MENNILLO, ELVIRA
URN
etd-11252016-133445
Title
Impatto ambientale di farmaci veterinari
Settore scientifico disciplinare
BIO/05
Corso di studi
SCIENZE VETERINARIE
Commissione
tutor Prof. Pretti, Carlo
Parole chiave
  • FANS
  • ketoprofene
  • ambiente
  • farmaci
  • ecotossicologia
Data inizio appello
15/12/2016;
Consultabilità
parziale
Data di rilascio
15/12/2019
Riassunto analitico
Sono state valutate le proprietà tossicologiche di ketoprofene (miscela recemica) e del suo enantiomero S (+) (dexketoprofene) in diversi modelli sperimentali. Inizialmente, sono stati condotti saggi di tossicità acuta e cronica con tre organismi modello appartenenti a diversi livelli della catena trofica (Vibrio fischeri, Pseudokirchneriella subcapitata e Ceriodaphnia dubia). Successivamente, sono state valutate diverse risposte metaboliche in modelli cellulari in vitro. La linea cellulare di epatociti di pesce PLHC-1 (modello non target) è stata utilizzata per saggiare le risposte dei sistemi di biotrasformazione e le proteine di resistenza multi-farmaco (MRP1/MRP2). Invece, la linea cellulare di epatociti di ratto H4IIE (modello target) è stata utilizzata per saggiare le risposte di biotrasformazione e dei sistemi antiossidanti. In ultima analisi, utilizzando il modello in vivo con giovanili di salmone, sono stati valutati biomarkers di biotrasformazione e di stress ossidativo in campioni di fegato e branchie. I dati di tossicità, a seguito di esposizione sia acuta che cronica negli organismi modello, hanno indicato una maggiore sensibilità per dexketoprofene rispetto a ketoprofene in tutti gli endpoints valutati (inibizione della bioluminescenza, inibizione della crescita algale e mortalità/immobilizzazione dei crostacei). Inoltre, il test di inibizione della crescita algale ha mostrato rispettivamente per ketoprofene e dexketoprofene diversi valori di concentrazione al quale non si è manifestato nessun effetto (NOEC: 7.81- e 3.9 µg/l) e di concentrazione più bassa al quale è stato osservato un effetto (LOEC:15.63 e 7.81 µg/l). Entrambe le molecole non hanno esercitato effetti citotossici nelle cellule PLHC-1, sebbene siano state osservate risposte differenti per CYP1A e GST. Per CYP1A, ketoprofene e dexketoprofene hanno prodotto effetti diversi sia a livello trascrizionale che catalitico. L’esposizione a questi farmaci ha modulato i livelli di mRNA di MRP1 e MRP2, risultati essere di tipo farmaco, tempo e dose-dipendenti. Nessun effetto citotossico è stato osservato anche in cellule H4IIE esposte a farmaci scelti. In questo modello ketoprofene è stato metabolizzato dal CYP1A a 48 h, mentre dexketoprofene dopo 72 h e solo alla concentrazione massima testata. Le risposte allo stress ossidativo sono state diverse: ketoprofene ha evidenziato un’inibizione delle attività enzimatiche, mentre dexketoprofene ha mostrato un aumento di queste attività alla concentrazione più alta. L’esposizione in vivo ha evidenziato differenze tra fegato e branchie. Nelle branchie sia ketoprofene che dexketoprofene hanno provocato un’inibizione di tutti i biomarkers testati sia a livello trascrizionale che enzimatico. Diversamente, l’espressione genica delle difese antiossidanti (CAT, GR e GPX) e del sistema di disintossicazione da xenobiotici (CYP1A1 e CYP3A) è risultata essere up-regolata nei campioni di fegato. In conclusione, il presente studio ha rivelato per la prima volta le interazioni tra questi composti e i sistemi di disintossicazione chiave nonché delle difese antiossidanti, mostrando una diversa sensibilità tra la miscela racemica ketoprofene e il suo enantiomero destrogiro dexketoprofene.
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