• disfunzione endoteliale
• rimodellamento vascolare
• rischio cardiovascolare

Le malattie cardiovascolari sono la principale causa di morbosità, invalidità e mortalità a livello mondiale. Esse spesso sono conseguenza della patologia arteriosclerotica, che può manifestarsi clinicamente in forma di malattie ischemiche del cuore (infarto acuto del miocardio e angina pectoris), malattie cerebrovascolari (ictus ischemico ed emorragico), arteriopatie periferiche (arteriopatia obliterante degli arti inferiori) o patologie aortiche (aneurisma dell’aorta). La prevenzione della malattia aterosclerotica è quindi fondamentale al fine di ridurne le complicanze a livello della popolazione generale e, quindi, le spese sanitarie connesse alla loro gestione. Per un adeguata prevenzione è importante identificare i pazienti a maggior rischio in modo da instituire terapie efficaci e precoci al fine di ridurre il rischio futuro della patologia. Sulla base di dati epidemiologici raccolti in grandi studi prospettici, sono stati elaborati nel corso degli anni numerosi algoritmi per la definizione del rischio globale del paziente, che ovviamente si basano sulla combinazione di diversi fattori di rischio per i quali è stata dimostrata una relazione causale nel favorire l’inizio e la progressione della patologia aterosclerotica. Gli algoritmi più utilizzati nel mondo occidentale sono: il Framingham Score, adottato principalmente per la definizione del rischio cardiovascolare in America, ed il Systematic Coronary risk Evaluation (SCORE), maggiormente utilizzato nelle popolazioni Europee. Sebbene entrambe abbiano dimostrato di predire efficacemente il rischio cardiovascolare (RCV), esiste una percentuale consistente di tale rischio che non risulta spiegata dai comuni fattori di rischio cardiovascolare (CVRF) e, di conseguenza, dagli algoritmi clinici che li includono.
La patologia aterosclerotica interessa tutti i distretti cardiovascolari, a partire da modifiche che avvengono precocemente nelle arterie di piccolo calibro, per poi evolvere verso l’interessamento dei vasi di calibro maggiore con formazione di placche aterosclerotiche e manifestazioni cliniche legate alla patologia. Nell’evoluzione della patologia aterosclerotica, un passo fondamentale e precoce è lo sviluppo di disfunzione endoteliale. Infatti, da studi condotti nei primi anni 90 è stato chiaramente dimostrato come l’endotelio non svolga semplicemente il ruolo di barriera tra flusso ematico e parete vascolare, ma abbia funzioni di un vero e proprio organo paracrino, autocrino ed endocrino con un ruolo cruciale nella regolazione dell’omeostasi vascolare. Se in condizioni fisiologiche l’endotelio svolge attività anti-aterosclerotiche, quali garantire la vasodilatazione, inibire l’attivazione piastrinica, la proliferazione e migrazione delle fibrocellule muscolari lisce della parete vascolare e la diapedesi di cellule infiammatorie, in seguito ad esposizione ai fattori di rischio cardiovascolare assume un fenotipo attivato che si caratterizza per una perdita di tutte queste funzioni, con produzione di citochine pro-infiammatorie e molecole reattive dell’ossigeno che possono promuovere il processo aterosclerotico. Un ruolo fondamentale nella regolazione delle attività vascolari dell’endotelio è svolto dall’ossido nitrico (NO). LA produzione di questo gas da parte della NO sintasi endoteliale è fondamentale nel regolare tutte le funzioni anti-aterosclerotiche delle cellule endoteliali. In condizioni di attivazione e disfunzione endoteliale, si assiste ad una ridotta biodisponibilità di NO endoteliale conseguente perdita delle sue attività benefiche nella regolazione dell’omeostasi vascolare.
Tutti i principali fattori di rischio cardiovascolare, inclusi l’invecchiamento, la menopausa, l’ipertensione arteriosa, il diabete mellito, l’ipercolesterolemia e l’iperomocisteinemia, sono caratterizzati dalla presenza di disfunzione endoteliale. In queste condizioni infatti è stato ampiamente documentato che la vasodilatazione endotelio-dipendente (sia indotta da flusso che attraverso la stimolazione recettoriale) è ridotta sia a livello dei circoli periferici che dei circoli coronarici. E’ stato ampiamente dimostrato come il meccanismo che contribuisce maggiormente a ridotta vasodilatazione endotelio-dipendente sia la ridotta biodisponibilità di ossido nitrico (NO).
Sono stati condotti studi trasversali e longitudinali che hanno riportato un potenziale impatto della disfunzione endoteliale sul rimodellamento dei grossi vasi. Il possibile ruolo della disfunzione endoteliale nel promuovere il rimodellamento a livello microcircolatorio, invece, rimane inesplorata. Tuttavia, l'alterazione strutturale del microcircolo è considerata la prima manifestazione di danno d'organo associato all'esposizione a CVRF e i fattori che ne determinano la progressione potrebbero rappresentare dei marcatori importanti per consentire l'identificazione precoce delle persone a maggior rischio. Tali anomalie si manifestano prevalentemente come ispessimento della parete del vaso causando una riduzione del lume. Ciò determinerà un aumento del rapporto media-lume (M/L), il cui valore ha dimostrato di predire il rischio di eventi cardiovascolari in popolazioni ad alto e basso rischio cardiovascolare. Un ulteriore parametro comunemente utilizzato per la definizione del rimodellamento microvascolare è l’area trasversa della tonaca media (MCSA). Essa ci consente di distinguere due diversi pattern di rimodellamento: eutrofico e ipertrofico. Il primo è caratterizzato da aumento del rapporto M/L con MCSA invariata; il secondo, invece, si associa ad un incremento di entrambi a sottolineare il processo ipertrofico/iperplastico che ne favorisce lo sviluppo. Questa distinzione è importante in quanto alcuni studi epidemiologici hanno suggerito che un rimodellamento ipertrofico possa avere un significato prognostico peggiore rispetto a quello eutrofico.
L’obiettivo di questa tesi è, quindi, quello di analizzare i rapporti che intercorrono tra FRCV, disfunzione endoteliale e parametri di rimodellamento microvascolare. Nello specifico gli scopi sono quelli di valutare:
1) se la funzione endoteliale può fornire informazioni aggiuntive sulla gravità del rimodellamento microvascolare rispetto a quelle ottenute dall’Heart SCORE per definire il rischio cardiovascolare del paziente;
2) se il rapporto tra funzione endoteliale e rimodellamento microvascolare differisce nei soggetti a basso o alto rischio cardiovascolare;
3) se il rapporto tra funzione endoteliale e parametri del rimodellamento microvascolare è, almeno in parte, legato alla disponibilità di NO;
4) se la funzione endoteliale e l’esposizione ai CVRF (definita dall’Heart SCORE) siano associati a pattern di rimodellamento diversi (eutrofico o ipertrofico).
Per dare risposta a queste domande è stato utilizzato un database della Società Italiana per l'Ipertensione Arteriosa (SIIA) che raccoglie i dati di 356 pazienti con informazioni di rimodellamento microvascolare provenienti 4 centri Italiani: Brescia (BR), Pisa (PI), Milano (MI) e Roma (RM). Le informazioni sul rapporto M/L, MCSA, funzione endoteliale e disponibilità di NO nelle piccole arterie di resistenza sono state acquisite utilizzando la miografia a pressione o a filo a partire da biopsie effettuate su tessuto adiposo sottocutaneo nel corso di interventi chirurgici in regime di elezione. Da questo campione sono state isolate le piccole arterie di resistenza e montate su un miografo per ottenere le informazioni di interesse.
Dato che molte biopsie di tessuto sottocutaneo sono state prelevate nel corso di interventi bariatrici, la popolazione dello studio presentava una larga proporzione di pazienti obesi. Per verificare se i dati ottenuti dall’analisi statistica potessero essere applicabili anche alla popolazione non obesa, è stata condotta un’ulteriore analisi limitata alla categoria di individui non obesi. Per calcolare il rischio cardiovascolare globale di ciascun paziente è stato impiegato l’Heart SCORE (HS).
Come previsto l’HS risultava associato con i parametri di rimodellamento microvascolare: i soggetti con HS maggiore presentavano un rapporto M/L e un MCSA aumentati. Anche la funzione endoteliale e la biodisponibilità di NO erano associate al rimodellamento microvascolare ma secondo un rapporto inverso: maggiore era la riduzione della funzione endoteliale o della biodisponibilità di NO e maggiore era il rimodellamento microvascolare.
Utilizzando l’HS e la funzione endoteliale o la biodisponibilità di NO nello stesso modello di regressione lineare come variabili indipendenti e messi in relazione al rapporto M/L e MCSA come variabili dipendenti, solamente la funzione endoteliale e la biodisponibilità di NO rimanevano significativamente associata al rapporto M/L ed alla MCSA, mentre le associazioni dell’HS risultavano più significative.
Dato che questo suggerisce un ruolo superiore della disfunzione endoteliale e della biodisponibilità di NO nel favorire il rimodellamento microvascolare rispetto ai fattori di rischio cardiovascolare è stata eseguita un’analisi di riclassificazione per determinare la proporzione di pazienti correttamente identificati come a rischio di rimodellamento vascolare severo e non-severo quando all’HS veniva aggiunta l’informazione relativa alla disfunzione endoteliale o della biodisponibilità di NO. Questa analisi ha confermato come l’aggiunta della funzione endoteliale e della biodisponibilità di NO all’HS consentisse una miglior identificazione dei pazienti a rischio di rimodellamento microvascolare severo e non-severo.
I rapporti tra funzione endoteliale, biodisponibilità di NO, CVRF e parametri di rimodellamento risultavano simili in soggetti ad alto e basso rischio cardiovascolare calcolato sulla base dell’HS. Inoltre, mentre un grave deficit di disponibilità di NO era associato a un pattern di rimodellamento prevalentemente di tipo ipertrofico, un HS più elevato presentava un’associazione significativa con un pattern di rimodellamento di tipo eutrofico.
Ripetendo le analisi nella sola popolazione di pazienti non obesi, i risultati risultavano immodificati.
Questi dati suggeriscono che la funzione endoteliale e la biodisponibilità di NO potrebbero rappresentare fattori coinvolti nel rimodellamento microvascolare, ed avere un ruolo aggiuntivo nei confronti di quest’ultimo rispetto ai CVRF. Inoltre, l’analisi presentata nella tesi suggerisce che l’aggiunta della funzione endoteliale e biodisponibilità di NO all’HS, consentirebbe una miglior identificazione dei pazienti a maggior rischio di rimodellamento microvascolare severo e non-severo. Dato che le alterazioni microvascolari rappresentano la fase più precoce del danno d’organo legato all’esposizione ai fattori di rischio cardiovascolare, questi dati pongono una possibile indicazione alla valutazione della funzione endoteliale per migliorare la prevenzione delle patologie cardiovascolari attraverso la precoce identificazione degli individui a maggior rischio di prognosi negativa.