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La prognosi dei pazienti con carcinoma del colon-retto (CRC) è nettamente migliorata negli ultimi anni grazie agli avanzamenti nell'ambito dello screening, della diagnosi e della terapia, oggi sempre più personalizzata.
Nel trattamento del tumore del colon-retto, le opzioni di cura oggi disponibili sono molteplici e comprendono trattamenti locoregionali (chirurgia, radioterapia, ablazione) integrati con terapie sistemiche. Il trattamento chirurgico rappresenta la principale opzione terapeutica con intento curativo negli stadi iniziali, in assenza di metastasi a distanza. La chemioterapia adiuvante, in casi selezionati sulla base del rischio, ha dimostrato offrire una riduzione del tasso di mortalità CRC-correlata e della recidiva della malattia rispetto alla sola chirurgia. La valutazione multidisciplinare del singolo paziente è fondamentale per la scelta della strategia ottimale, individualizzata in base a caratteristiche cliniche e tumorali. Allo stesso tempo, lo studio del profilo molecolare del CRC, al fine di individuare fattori prognostici e predittivi, permette un'ulteriore personalizzazione del trattamento.
Al di là dei più noti RAS e BRAF, i dati suggeriscono che le mutazioni di PI3K potrebbero ricoprire un importante ruolo in questo ambito. La PI3K (fosfatidilinositolo-3-chinasi) è una chinasi lipidica ubiquitaria, ampiamente espressa nell'organismo, che agisce sia come trasduttore del segnale in differenti vie cellulari a seguito della stimolazione dei recettori presenti sulla superficie cellulare, sia nei processi di smistamento delle proteine. La via di segnalazione di PI3K ha un ruolo importante nelle funzioni cellulari, essendo infatti implicata nel controllo metabolico, nell'immunità, nell'angiogenesi, nell'omeostasi, ma anche nella sopravvivenza, nella proliferazione e nella crescita delle cellule tumorali. L'amplificazione di uno dei geni che codifica per PI3K, PIK3CA, la perdita della fosfatasi PTEN e le mutazioni di AKT, frequentemente associate, promuovono la tumorigenesi attraverso l'up-regolazione della via di segnalazione corrispondente.
Le mutazioni del gene PIK3CA, localizzato sul cromosoma 3, coinvolgono prevalentemente negli esoni 9 e 20 e il 15-20% dei tumori del colon-retto. Sulla base di alcune analisi retrospettive, le mutazioni di PIK3CA nel CRC metastatico sembrano essere più frequenti nei tumori del colon prossimale e a carico dell'esone 9.
Tali mutazioni, inoltre, sembrerebbero associate ad una minore sopravvivenza libera da recidiva nei pazienti in stadio II/III operati e a una più breve sopravvivenza globale rispetto ai pazienti wild-type, aspetto che conferirebbe a PIK3CA un ruolo prognostico negativo. Le mutazioni del gene PIK3CA sembrano avere anche un ruolo predittivo negativo di risposta ai trattamenti con farmaci anti-EGFR, in particolare quelle localizzate a livello dell'esone 20. L'assunzione regolare dell'aspirina in pazienti con tumore PIK3CA mutato sembra però migliorare la loro prognosi.
Attualmente, sono in corso studi con nuovi farmaci che interferiscono con la via di segnalazione di PI3K/AKT/mTOR, come gli inibitori di PI3K, i doppi inibitori di PI3K/mTOR e gli inibitori di AKT, sia in monoterapia, sia in combinazione con farmaci citotossici e a bersaglio molecolare.
Complessivamente le informazioni disponibili riguardo le caratteristiche clinico-patologiche associate e il ruolo prognostico e predittivo dei tumori PIK3CA mutati derivano soltanto da studi retrospettivi che hanno riportato risultati contrastanti. Lo scopo di questo studio è cercare, quindi, di fare chiarezza sul ruolo di PI3K nel tumore del colon-retto, dal momento che una conoscenza approfondita della mutazione di PIK3CA permetterebbe di personalizzare ulteriormente l'iter terapeutico.
Nella nostra valutazione sono stati inclusi 585 pazienti consecutivi afferiti all'Azienda Ospedaliero-Universitaria Pisana dall'1 gennaio 2005 al 31 dicembre 2017 con diagnosi accertata istologicamente di adenocarcinoma colorettale metastatico, il cui materiale istologico era stato analizzato con MALDI-TOF MassArray come da pratica clinica e di cui erano disponibili informazioni cliniche complete. Di questi, 98 (16.75%) presentavano mutazione di PIK3CA, di cui circa il 60% localizzate sull'esone 9, il 20% sull'esone 20 e il restante 20% su altri esoni (1, 4, 6). Rispetto ai tumori wild-type, i PIK3CA mutati erano più spesso RAS mutati, MSI high e localizzati nel colon di destra. Tra i 53 pazienti dei quali era disponibile lo stato di PI3K sia sul tumore primitivo che sulle metastasi, la concordanza era del 92.4%, in linea con i dati disponibili. Per quanto riguarda il ruolo prognostico della mutazione, non sono state riscontrate differenze significative in termini di overall survival (OS) tra i pazienti PIK3CA mutati e PIK3CA wild-type. In contrasto con altri dati presenti in letteratura, l'uso di aspirina nei pazienti PIK3CA mutati non ha migliorato in modo statisticamente significativo l'OS. Nel sottogruppo di pazienti RAS/BRAF wild-type e RAS mutati, non sono state trovate differenze in termini di OS tra i PIK3CA mutati e i PIK3CA wild-type, nonostante i PIK3CA mutati avessero una OS minore. Anche nel sottogruppo dei pazienti BRAF mutati, la sopravvivenza non variava in modo significativo in base allo stato di PIK3CA. Il ruolo predittivo della mutazione di PIK3CA è stato valutato in relazione all'utilizzo degli anti EGFR, sia in qualsiasi linea e con qualsiasi schedula, sia in prima linea e con qualsiasi schedula, sia in prima linea associati a chemioterapia, sia in monoterapia +/- irinotecano nei pazienti irinotecano-refrattari. In nessun caso sono state dimostrate differenze significative in attività ed efficacia sulla base della mutazione di PIK3CA, ma ciò può essere in parte dovuto alla piccola dimensione del campione.
Tale mutazione, perciò, sembra definire un sottoinsieme rilevante di tumori con peculiari caratteristiche cliniche, molecolari e prognostiche. Una analisi più approfondita e su una popolazione più numerosa potrebbe essere utile al fine di rendere più chiari alcuni aspetti di PIK3CA che potrebbero anche determinare un cambiamento per la pratica clinica.