• ERK
• dopamino-antagonisti
• Parkinson
• dopamino-agonisti
• recettori dopaminergici
• Schizofrenia

La dopamina attraverso i suoi recettori dopaminergici modula numerose funzioni soprattutto a livello del sistema nervoso centrale quali l’attività psichica, cognitiva e motoria. Dal punto di vista patologico, il sistema dopaminergico ha un ruolo di primaria importanza in alcune malattie, come per esempio il morbo di Parkinson e la schizofrenia. Nella malattia di Parkinson vengono utilizzati farmaci che mimano gli effetti della dopamina ridotta nel tratto nigro-striatale (dopamino-agonisti), mentre nella schizofrenia e nelle psicosi vengono somministrati farmaci con azione di antagonismo rispetto ad una eccessiva produzione di dopamina nel tratto mesolimbico (dopamino-antagonisti). Tuttavia, il meccanismo di azione di tali farmaci non è stato ancora completamente chiarito ed altri neurotrasmettitori o altre proteine sono state studiate per comprendere meglio queste patologie. In particolare, nelle malattie del sistema nervoso centrale, un ruolo importante è svolto dalle chinasi ERK1 e ERK2 (dall’inglese Extracellular-signal regulated kinases) le quali sono coinvolte in meccanismi neuronali come la sopravvivenza cellulare, la sinaptogenesi e neurogenesi, fenomeni che risultano rilevanti nella malattia di Parkinson e nella schizofrenia. L’azione di farmaci dopaminergici sull’attivazione di ERK1 e ERK2, seppur riportata nella letteratura, non è stata ancora studiata in modo sistematico e completo. Questa tesi ha analizzato in dettaglio l’effetto di farmaci dopaminergici agonisti ed antagonisti, di prima e di seconda (nuova) generazione, sull’attivazione di ERK1 e ERK2. I dati sperimentali in vitro su colture cellulari che esprimevano i vari recettori presi in esame hanno evidenziato che farmaci anti-Parkinson di nuova generazione, come Ropinirolo, sono potenti attivatori delle chinasi ERK1 e ERK2, mentre i farmaci di prima generazione, come Bromocriptina, non inducono tale fenomeno. Per quanto riguarda invece i farmaci antipsicotici-antischizofrenici, quelli cosiddetti “atipici” di nuova generazione, come Clozapina, sono in grado ugualmente di attivare ERK1 e ERK2, mentre quelli “tipici” di prima generazione, come Aloperidolo, sono inattivi su tale meccanismo. Inoltre, mentre per i farmaci antiParkinson tale effetto è mediato dal recettore dopaminergico D2, per i farmaci antipsicotici “atipici” il meccanismo è differente e non coinvolge recettori dopaminergici, serotoninergici o adrenergici. L’attivazione delle chinasi ERK1 e ERK2 potrebbe avere un ruolo importante nei meccanismi di neuroprotezione indotta dai farmaci utilizzati nella malattia di Parkinson e/o nel miglioramento dei sintomi cognitivi e negativi presenti nella schizofrenia a seguito dell’utilizzo di antipsicotici come la Clozapina.