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Tesi etd-11142018-161832


Thesis type
Tesi di specializzazione (4 anni)
Author
DINI, ELISA
URN
etd-11142018-161832
Title
LIVELLI PLASMATICI DI MARCATORI DI STRESS OSSIDATIVO, PRIMA ED IN CORSO DI SOMMINISTRAZIONE DI TOSSINA BOTULINICA, IN UNA POPOLAZIONE DI PAZIENTI CON EMICRANIA CRONICA REFRATTARIA CON OVERUSE DI SINTOMATICI.
Struttura
MEDICINA CLINICA E SPERIMENTALE
Corso di studi
NEUROLOGIA
Commissione
relatore Dott. Baldacci, Filippo
correlatore Prof. Siciliano, Gabriele
Parole chiave
  • Overuse
  • FRAP
  • AOPP
  • BoNT-A
  • Tioli
  • Oxidative Stress
  • Chronic migraine
  • Botox
  • Biomarkers
Data inizio appello
18/12/2018;
Consultabilità
parziale
Data di rilascio
18/12/2021
Riassunto analitico
L’emicrania è una cefalea primaria, la cui presenza clinica, così come il suo decorso life-time, risultano ampiamene variabili; nello specifico alcuni pazienti mantengono una bassa frequenza di attacchi, mentre una percentuale minore, ma significativa di pazienti, stimata attorno al 3 % annuo, va incontro a trasformazionea cronica, una condizione caratterizzata da una frequenza di attacchi cefalalgici superiore a 15 giorni al mese, accompagnata da severa compromissione della qualità di vita. Questa infatti frequentemente si asssocia a overuse di farmaci sintomatici e disturbi d’ansia e dell’umore che, a loro volta modulano, reciprocamente e negativamente, l’espressione clinica dell’emicrania, configurando un circolo vizioso.
Questo studio è partito basandosi sia su dati di letteratura che hanno mostrato un’alterato bilancio tra specie ossidanti e difese antiossidanti nei pazienti con emicrania cronica, che presentano livelli di radicali liberi più alti e difese antiossidanti più basse se confrontati con controlli sani; in accordo con l’ipotesi di alterazioni del metabolismo energetico ossidativo nei soggetti emicranici.
Infatti rispetto ad altri tessuti, il tessuto cerebrale è particolarmente suscettibile allo stress ossidativo, principalmente perché il dispendio energetico è elevato nei neuroni con un elevato consumo di O2 e determina un'eccessiva produzione di ROS; alti livelli di acidi grassi polinsaturi (PUFA) nelle membrane neuronali, che sono particolarmente vulnerabili all'attacco dei ROS; elevato traffico di Ca2 + attraverso le membrane neuronali che spesso porta a ipereccitabilità e stress ossidativo; autoossidazione dei neurotrasmettitori che riduce il glutatione (GSH) e può aumentare il livello di ROS; bassi livelli di molecole di difesa antiossidante, in particolare, catalasi, perossidasi GSH e vitamina E. Inoltre, poiché i neuroni non si replicano, sono più sensibili al danno dei ROS. Similmente ad altri tessuti, i mitocondri sono i principali siti per la generazione di ROS nel SNC. La riduzione dell'ossigeno provoca la formazione di anione superossido (O2 • -), che può verificarsi come risultato dell'attività della NADPH ossidasi (NOX) e anche come prodotto della fosforilazione ossidativa, principalmente nel complesso I nella catena di trasporto degli elettroni mitocondriale. Allo stesso tempo a livello del SNC si ha un’aumentata produzione di radicali liberi dell’azoto (iNOS). Il cervello ha livelli di SOD e catalasi particolarmente bassi, GSH e vitamina E sono i principali antiossidanti non enzimatici presenti nel Sistema Nervoso Centrale (SNC), anche se i loro livelli non sono ancora del tutto chiari e considerati abbastanza bassi rispetto ad altri organi come il fegato. Anche i Ggruppi tiolici non sono molto rappresentati nel SNC. Da quanto esposto si evince che nel SNC vi sono alti livelli di stress ossidativo e basse difese antiossidanti. La recente scoperta che il canale ionico TRPA1 trasduce lo stress ossidativo e scatena l'infiammazione neurogena suggerisce che lo stress ossidativo possa essere il denominatore comune dei fattori scatenanti dell'emicrania [101]. Diversi fattori scatenanti, possono infatti attivare le vie dello stress ossidativo e portare all’attivazione di vie dell’infiammazione che portano alla sensibilizzazione centrale e periferica del sistema trigemico vascolare ed infine al dolore emicranico. Lo stress ossidativo nei pazienti emicranicanici può essere aumentato a sua volta da trigger esterni (“trigger emicranici”), i quali tramite meccanismi complessi, descritti in seguito, vanno ad attivare recettori quali i TRPA1.In base a questa teoria è il canale TRPA1 che è specificamente attivato dallo stress ossidativo e dallo stress da derivati dell’ossido nitrico. Ciò potrebbe avere un significato adattativo, poiché il cervello è eccezionalmente suscettibile al danno ossidativo e quindi il meccanismo di prroduzione di ROS con successivo attacco emicranico potrebbe avere un ruolo protettivo dai ROS stessi. Infatti l’esposizione a lungo termine a lo stress ossidativo ha un ruolo causale in una serie di patologie degenerative cerebrali. Da questo modello esposto si può ipotizzare che il Botox, andando a inibire l’espressione dei recettori TRPA1 e TRPV1, a livello delle terminazioni nocicettive a più livelli, ed inoltre inibendo il rilascio di CGRP ed altre molecole pro-infiammatorie dalle vescicole pre e post-sinaptiche grazie al blocco di SNAP-25, causi una riduzione dello stress ossidativo e nitrosattivo [1]. In particolare grazie al trattamento con Botox si può ipotizzare una riduzione della produzione di specie reattive dell’ossigeno e dell’ossido nitrico e quindi un’inibizione alla base di molti dei meccanismi della neuroinfiammazione che innescano o comunque contribuiscono in modo sostanziale all’attacco emicranico.
Bloccando sul nascere gli stimoli neuroinfiammatori a partire dalle terminazione nocicettive trigeminali, meningee, dei gangli trigeminali, si cerca si spegnere quello stimolo infiammatorrio che tramite un circolo vizoso va poi a sensibilizzare il sistema trigemino-vascolare, trigemino-cervicarle, il talamo e la corteccia cerebrale,
Il presente studio ha previsto una prima fase dove sono stati inizialmente determinati i dosaggi di marcatori plasmatici connessi all’equilibro pro-ossidante/anti-ossidante in un gruppo di 27 pazienti con diagnosi emicrania cronica con overuse di sintomatici refrattaria ovvero che rispettassero anche criteri di farmaco resistenza afferenti al centro di III livello per la diagnosi e la cura delle Cefalee della UO di Neurologia della AOUP, confrontandoli a quelli dosati in un campione di 27 controlli sani, matchati per età e sesso agli. Dall’analisi statistica sono risultati valori significativamente più bassi di AOPP, indicatore di danno ossidativo delle proteine , e valori significativamente più alti di FRAP (stima della capacità ferro-riducente dell’organismo) e di gruppi Tiolici che esprimono le capacità antiossidanti del nostro organismo nei controlli sani rispetto ai pazienti emicranici cronici, suggerendo come l’emicrania possa essere una patologia strettamente associata a fenomeni di stress ossidativo.
In seconda istanza è stata valutata la differenza tra il valore dei biomarkers di stress ossidativo nei pazienti emicranici cronici refrattari con overuse di sintomatici alla prima valutazione (T0) e alla terza valutazione dopo sei mesi (T1) di terapia con Botox. I livelli di AOPP, il marker di danno ossidativo delle proteine, è risultato significativamente più basso a T1 rispetto al basale; mentre i valori di FRAPP (indicatore della capacità ferro-riducente dell’organismo) ed il valore dei gruppi tiolici plasmatici, che esprimono le capacità antiossidanti del nostro organismo, sono risultati significativamente più alti a T1 rispetto al basale.
Si tratta della prima indagine riguardante lo studio dei biomarkers di stress ossidativo, in pazienti trattati con Botox, aspetto per il quale non sono ad oggi disponibili dati in letteratura.
In conclusione i risultati del presente studio supportano l’esistenza di un alterato bilancio tra specie ossidanti e meccansimi antiossidanti, con riduzioni delle capacità antiossidanti nei pazienti con diagnosi di emicrania cronica con overuse di sintomatici, in accordo con l’ipotesi di un’alterazioni del metabolismo energetico encefalico nell’emicrania.
In questo studio siamo anche andati ad indagare descrittori di malattia e punteggi effettuati dai pazienti a scale specifiche che sono andate ad indagare descrittori di patologia e disabilità vissuta dai pazienti nella vita quotidiana, nello specifico: Verbal Numeric Scale (VNS) che valuta il grado di dolore espresso in una scala numeri da uno a dieci ; Questionario Headache Impact Test (HIT-6) che valuta l’impatto della cefalea sulla vita quotidiana del paziente, Questionario Fatigue Severity Scale (FSS) che valuta il sintomo fatica nella vita di tutti i giorni del paziente e Scala clinica ASC-12 (Allodynia Symptoms Check-list 12).
E’ stato, inoltre, valutato se i punteggi riscontrati alla scala GAD-7 e alla scala PHQ-9, che vanno ad indagare rispettivamente i sintomi ansioso-depressivi, potessero variare con la somministrazione di Botox, in relazione all’eventuale miglioramento del sintomo dolore.
Già in letteratura sono presenti studi che hanno indagato l’effetto di Botox su descrittori di patologia e scale volte a valutare la disabilità, trovando una correlazione positiva tra uso di Botox e beneficio sugli indicatori indagati. I risultati di questo studio hanno evidenziato nella popolazione in esame un’età media elevata e mediana = 53,000, in accordo con i dati della letteratura che mostrano come l’emicrania cronica si sviluppi progressivamente da quella episodica in un intervallo di tempo che può andare da mesi ad anni.
Esaminando i diversi descrittori di malattia, i pazienti al baseline (T0) presentavano un numero di giorni al mese di emicrania con una Me = 25,000 ed un IQ = che andava da 20,000 a 30,000, un numero di assunzione di sintomatici con Me = 25,000 IQ = 20.000-30,000 ed un punteggio al questionario HIT 6 con Me = 66,000; IQ = 64,000-73,000; tutto in linea con i dati di letteratura che evidenziano una maggiore disabilità ed un più marcato effetto dell’emicrania sugli aspetti della vita quotidiana , con importanti ripercussioni socio-economiche [232]. Alla misurazione a sei mesi (T2) i giorni al mese di emicrania sono passati ad una Me = 15,500; IQ = 11,500-25,000 con (p < 0,001); ed il numero di assunzione di sintomatici al mese a Mediana= 15,000; IQ = 10,000-25,000con (p < 0,001); mentre il valore di HIT-6 è passato ad una Mediana = 56,000 ; IQ =51,000-63,000 con (p < 0,001); tutti i parametri analizzati si sono quindi dimostrati altamente significativi dopo 6 mesi di somministrazione di Botox.
È risultata significativa anche la riduzione del sintomo fatica, valutato con la Fatigue Severity Scale (FFS) : da Mediana=47,000; IQ = 38,000-53,000; a Mediana = 28,000; IQ = 27,000-32,000 (p < 0,001). Al T0, 23 pazienti presentavano un valore di FSS al di sopra del cut - off di 36, indicativo di livelli patologici di fatica. Al controllo a sei mesi, invece, solo 2 pazienti mantenevano un valore di FSS al di sopra di tale soglia, evidenziando un miglioramento con (p < 0,001). La maggior parte dei pazienti ha riportato una riduzione della severità dei singoli attacchi e una maggiore trattabilità degli stessi. La variazione del punteggio VNS tra il T0 e il T1, riferiti al presente campione, ha fornito risultati significativi (p < 0,001) come visto nei risultati.
La disabilità costituisce una delle conseguenze più importanti dell’emicrania, soprattutto nella sua forma cronica e ancor più in quella refrattaria. Episodi ripetuti di emicrania hanno effetto cumulativo nell’indurre lo sviluppo di fenomeni di sensibilizzazione centrale del sistema trigeminovascolare, che trovano espressione clinica nell’allodinia. La somministrazione di OnabotulinumtoxinA ha contribuito a ridurre l’entità del sintomo allodinia, valutata mediante la scala clinica Allodynia Symptoms Check-list (ASC-12) al controllo a T1 con (p <0,001), quindi significativa [10].
Le comorbilità psichiatriche, inoltre, si a ssociano ad uso eccessivo di farmaci sintomatici, che a sua volta favorisce la trasformazione dell’emicrania. L'ansia si associa a d una maggiore frequenza di attacchi e ad un maggior grado di disabilità.. Recenti studi di neuroimaging funzionale hanno svelato l’esistenza di complesse interazioni tra strutture tronco - encefaliche (in particolare la sostanza del grigioperiacqueduttale) e diverse aree corticali appartenenti al sistema limbico. È stato proposto un modello di emicrania come disfunzione del network nocicettivo “neuro - limbico”, ampliando il numero di strutture coinvolte nella patogenesi di questo disturbo. L’influenza tra strutture tronco-encefaliche e centri corticali sarebbe bidirezionale, riflettendo l’interazione reciproca tra percezione del dolore e umore; l’entità di queste disfunzioni “neuro-limbiche” sarebbe più marcata nelle forme di emicrania cronica refrattaria.
Per indagare la presenza di sintomi d’ansia e depressione il gruppo di studio è stato sottoposto ai questionari GAD - 7 e PHQ - 9 rispettivamente prima e dopo somministrazione di Botox. Si è osservato un significativo miglioramento dal punto di vista clinico (GAD-7: Me= 10,000 IQ= 7,000-16,000 al T0 e Me= 9,000 IQ = 6,000-13,000 al T1; PHQ-9: Me=9,000 con IQ =6,000-15,000 al T0 e Me = 9,000 con IQ=6,000-14,000 al T1) tra il confronto dei dati ottenuti al T0 e al controllo a sei mesi (GAD-7 p < 0,001; PHQ-9 p < 0,001). Possiamo quindi ipotizzare che, migliorando il sintomo dolore, anche l’ansia anticipatoria, la depressione e la qualità della vità possano migliorare nel gruppo di pazienti che abbiamo analizzato dopo terapia della durata di 6 mesi con Botox, portando i pazienti a percepire un miglior tono dell’umore ed un’attenuazione della sintomatologia depressiva , legato anche all’attenuarsi della sintomatologia algica.
È stato visto che il polo temporale è ipereccitabile e ha una connettività funzionale a riposo più attiva rispetto ai soggetti non emicranici, inoltre, rispetto ai non-emicranici, gli emicranici, hanno una maggiore attivazione del polo temporale in risposta a stimoli dolorosi. Gli emicranici hanno anche una connettività funzionale del polo temporale maggiore con altre regioni di elaborazione del dolore e anche con altre aree di integrazione multisensoriale, tra cui, la giunzione temporale-parietale, la corteccia cingolata anteriore, l'insula, la corteccia somatosensoriale primaria, il nucleo trigemino spinale, l'amigdala, il caudato e il pulvinar.
L’insieme dei dati di letteratura disponibili supporta, quindi, l’opportunità di un intervento precoce in termini di introduzione di terapie preventive antiemicraniche essendo stato ben documentato come la frequenza emicranica rappresenti il principale fattore modificabile tra i fattori appunto coinvolti nei processi di cronicizzazione dell’emicrania ovvero nel suo passaggio da forma episodica a cronica; specularmente è universalmente riconosciuta l’indicazione al trattamento dell’emicrania cronica senza e con overuse di farmaci sintomatici non solo per l’ovvio beneficio contingente sulla qualità di vita e sulla disabilità correlata all’emicrania, ma anche nell’ottica potenziale di prevenire-tramite la modulazione nella frequenza degli attacchi- le modificazioni morfofunzionali cui sembra essere potenzialmente candidato il cervello emicranico.
Il Botox nell’ambito delle terapie preventive ha esplicita indicazione al trattamento di pazienti con emicrania cronica e anche in questa indagine ha confermato la presenza di outcome favorevoli come testimoniato dal rilievo di un andamento significativamente favorevole sia dei parametri di malattia sia degli indicatori descrittori di condizioni coesistenti (allodinia) e comorbide (diturbo dell’umore e d’ansia).





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