• FOLFOXIRI
• carcinoma del colon-retto metastatico
• trattamenti locoregionali
• malattia oligometastatica

Negli ultimi anni la prognosi dei pazienti con carcinoma del colon retto (CRC) è notevolmente migliorata grazie all’implementazione dei programmi di screening, al notevole ampliamento del panorama terapeutico e ad una gestione del paziente di tipo multidisciplinare e personalizzata.
Nell’ambito del CRC metastatico (mCRC) sono disponibili numerose opportunità di trattamento, sia di tipo sistemico (chemioterapia in associazione a farmaci biologici) sia di tipo locoregionale (chirurgia, tecniche ablative e radioterapia),
Di particolare rilevanza, nel contesto della terapia sistemica, è la scelta dell’intensità della chemioterapia di prima linea in combinazione ad un farmaco biologico. I farmaci chemioterapici attivi nel mCRC sono le fluoropirimidine (5-fluorouracile e capecitabina), l’oxaliplatino e l’irinotecano, che possono essere associati modulando l’intensità del trattamento in base alle caratteristiche cliniche del paziente. Gli agenti biologici utilizzati in prima linea nel mCRC appartengono a due classi di farmaci: gli anti-angiogenici (bevacizumab) e, nei tumori che non presentano la mutazione del gene RAS, gli anti-EGFR (cetuximab e panitumumab).
In 2 recenti studi clinici di fase III, TRIBE e TRIBE2, è stata valutata l’efficacia e la fattibilità della combinazione di tre farmaci chemioterapici FOLFOXIRI (5-fluorouracile, oxaliplatino ed irinotecano) in associazione con il bevacizumab. I risultati di questi due studi hanno evidenziato un beneficio clinicamente rilevante in termini di tasso di risposta obiettiva (ORR), sopravvivenza libera da progressione (PFS) e sopravvivenza globale (OS), dall’utilizzo di un regime chemioterapico intensificato, rispetto alle doppiette chemioterapiche FOLFIRI (5-fluorouracile ed irinotecano) o FOLFOX (5-fluorouracile ed oxaliplatino) in associazione con il bevacizumab, in prima linea nei pazienti con mCRC candidati a ricevere tale intensità di trattamento (buon performance status ed età minore di 75 anni).
Nel mCRC possono essere distinti 2 gruppi di pazienti in base all’estensione della malattia metastatica. In particolare, un tumore con ridotto numero di metastasi ed organi coinvolti viene definito oligometastatico. Tuttavia, ad oggi non esiste una chiara definizione della malattia oligometastatica riconosciuta a livello internazionale e, sebbene venga considerata una malattia a prognosi migliore, non ci sono dati derivanti da studi clinici che quantifichino questo vantaggio prognostico. Inoltre, nonostante i pazienti con malattia oligometastatica vengano frequentemente candidati a trattamenti locoregionali a scopo potenzialmente curativo, non ci sono ad oggi studi randomizzati che abbiano valutato l’impatto di tali trattamenti in questo setting di pazienti. Infine, sebbene le ultime linee guida ESMO riportino il carico tumorale e l’obiettivo del trattamento come fattori di scelta dell’intensità della chemioterapia di prima linea, non sono disponibili dati riguardo un differente beneficio derivante da un trattamento intensificato con FOLFOXIRI/bevacizumab in base all’estensione di malattia.
Sulla base di questi presupposti la nostra ricerca ha analizzato in maniera retrospettiva i dati provenienti dai 1187 pazienti arruolati negli studi di fase III TRIBE e TRIBE2. Per identificare il sottogruppo dei pazienti con malattia oligometastatica (oligometastatic disease - OMD) è stata utilizzata la definizione delle linee guida ESMO: fino a 5 metastasi, non più di 3 organi coinvolti, assenza di ascite e di metastasi peritoneali, ossee e cerebrali. I pazienti oligometastatici sono stati confrontati con i pazienti non-oligomestatici.
Inoltre, all’interno del sottogruppo con OMD è stata distinta un’ulteriore sottocategoria di pazienti, oligometastatici con basso carico tumorale (OMD/low TB) che include pazienti oligometastatici con massimo tre metastasi per organo e con un diametro massimo di 3 cm. Questa definizione, sebbene arbitraria, coincide con i criteri comunemente utilizzati per l’indicazione ai trattamenti locoregionali come la radioterapia stereotassica e i trattamenti ablativi, identificando in tal modo i pazienti che possono beneficiare di un panorama terapeutico ampliato e potenzialmente curativo. Quest’ultimo sottogruppo è stato confrontato con tutti gli altri pazienti compresi nell’analisi.
Dei 1187 pazienti arruolati, 1096 sono stati classificati come OMD (N= 312 [28%]) o non-OMD (N= 784 [72%]). Tra i pazienti con OMD, 126 (40%) avevano basso carico tumorale (OMD/lowTB). I pazienti con OMD hanno avuto una più lunga PFS mediana (14,0 vs 10,1 mesi, HR 0,56, 95%CI: 0,49-0,65; p<0,001) e OS mediana (38,2 vs 22,0 mesi; HR: 0,47, 95% CI: 0,39-0,55; p<0,001) rispetto ai non-OMD. Risultati analoghi derivano dal confronto degli OMD/lowTB con gli altri pazienti: è stata riscontrata una PFS di 14,3 mesi vs 10,5 mesi (HR:0,64, 95% CI:0,52-0,79; p<0,001), rispettivamente, e un’OS di 44,3 mesi vs 24,0 mesi (HR:0,46, 95% CI:0,35-0,6; p<0,001), rispettivamente. Questi risultati sono stati confermati nei modelli multivariati.
Inoltre, non è stato evidenziato un differente beneficio della tripletta chemioterapica FOLFOXIRI in associazione con il bevacizumab nei vari sottogruppi.
I pazienti con OMD hanno ricevuto più frequentemente trattamenti locoregionali (LRTs) rispetto ai non-OMD.Inoltre, i pazienti con OMD/low-TB sono stati sottoposti più frequentemente a ripetuti LRTs dopo la progressione di malattia rispetto agli altri pazienti. Come atteso, i pazienti sottoposti a trattamenti locoregionali hanno avuto una più lunga PFS e OS rispetto agli altri.
Da questi dati emerge che la definizione di malattia oligometastatica proposta dalle linee guida ESMO ha effettiva rilevanza clinica, poiché questa condizione si associa a miglior prognosi indipendentemente da altri fattori prognostici clinici o molecolari.
Inoltre, l’evidenza che il beneficio del trattamento con FOLFOXIRI/ bevacizumab non si modifichi sulla base della diffusione e carico di malattia suggerisce che anche i pazienti con malattia oligometastatica e OMD/low TB dovrebbero ricevere un regime intensificato, se clinicamente indicato.