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La Malattia di Parkinson è una patologia neurodegenerativa progressiva ed ingravescente che, a dispetto di un costante quadro fisiopatologico, mostra un’ampia eterogeneità delle manifestazioni cliniche ed una variabile severità della progressione. La prevalenza nella popolazione generale è dello 0.3% e raggiunge l’1% nei soggetti di età superiore ai 60 anni aumentando in modo proporzionale al crescere dell’età. La Malattia di Parkinson è clinicamente descritta per la presenza della triade motoria includente i sintomi di rigidità, tremore e bradicinesia; tuttavia un ampio corteo di manifestazioni cliniche motorie e non motorie possono caratterizzarne la progressione. Al fine di meglio comprendere i meccanismi patogenetici a fondamento di tale eterogeneità, sono state proposte numerose sottotipizzazioni sulla base delle caratteristiche cliniche e demografiche dei pazienti. Tra le variabili indagate l’età di esordio ha mostrato influenzare in modo significativo il fenotipo clinico, la risposta alla terapia dopaminergica, lo sviluppo di complicanze motorie levodopa indotte e la progressione della malattia. È stata, di conseguenza, elaborata una sottotipizzazione empirica basata sull’età d’esordio che identifica come EOPD (early onset Parkinson’s disease) i pazienti con Malattia di Parkinson ad esordio in età inferiore ai 40-50 anni e LOPD (late onset Parkinson’s disease) i pazienti con esordio in età superiore ai 70 anni. I soggetti EOPD hanno un fenotipo motorio più lieve negli stadi iniziali con una più lunga finestra preclinica ma manifestano complicanze motorie levodopa indotte più precocemente e con maggiore prevalenza rispetto ai soggetti con esordio in età avanzata. Al contrario, questi ultimi hanno sintomi sia motori che non motori più severi negli stadi iniziali di malattia, una peggiore risposta al trattamento con levodopa ed un deficit cognitivo più marcato rispetto ai pazienti EOPD. Le basi fisiopatologiche delle differenze fenotipiche riscontrate tra i sottogruppi EOPD e LOPD non sono del tutto comprese ma alcune evidenze sostengono che esse siano attribuibili a pattern specifici di degenerazione dei neuroni nigro-striatali nonché a possibili differenze età-correlate nell’attivazione dei meccanismi di compenso dopaminergico. L’integrità e la funzionalità del terminale dopaminergico possono essere indagate in vivo tramite l’imaging molecolare del trasportatore presinaptico della dopamina (DAT). La metodica più comunemente impiegata è la scintigrafia con radiotracciante 123I-FP-CIT; essa riflette in modo sensibile la densità di espressione del trasportatore DAT rivelandosi utile nella diagnosi precoce della Malattia di Parkinson presintomatica, nella diagnosi differenziale con altre forme di parkinsonismo non su base degenerativa nonché come marker di progressione della malattia. Recenti evidenze mostrano come la DAT-SPECT non sia meramente indicativa della vitalità dei neuroni dopaminergici ma possa essere influenzata anche da altri fattori, tra cui una diversa espressione funzionale del DAT. La down-regolazione di DAT rappresenta, infatti, uno dei principali meccanismi di compenso presinaptici messi in atto nelle fasi precoci della Malattia di Parkinson allo scopo di mantenere un adeguato controllo dopaminergico sui neuroni striatali e ritardare l’insorgenza dei sintomi motori. La persistenza di tali meccanismi compensatori anche nelle fasi avanzate di malattia contribuisce, tuttavia, ad aumentare la suscettibilità all’insorgenza di complicanze motorie levodopa indotte. La diversa attivazione dei meccanismi di compenso potrebbe svolgere un ruolo cruciale nel condizionare sia il fenotipo motorio che il rischio di sviluppare complicanze motorie nel corso della malattia. In linea con questa ipotesi il nostro studio si è posto l’obiettivo di ricercare, tramite indagini DAT-SPECT, se esistano differenze nel grado di disfunzione nigrostriatale tra pazienti con Malattia di Parkinson ad esordio precoce e tardivo a supporto della presenza di possibili meccanismi compensatori a livello presinaptico e di una loro differente efficienza età-correlata; il secondo obiettivo è stato indagare se l’uptake striatale al momento della diagnosi possa essere predittivo dell’insorgenza e del timing delle complicanze motorie in corso di Malattia di Parkinson. A tal fine sono stati reclutati retrospettivamente 105 pazienti con Malattia di Parkinson di nuova diagnosi sottoposti a DAT-SPECT entro 24 mesi dall’esordio e 92 controlli appaiati per età. I pazienti sono stati divisi in terzili sulla base della distribuzione per età d’esordio e, tra questi, sono stati selezionati i pazienti appartenenti al primo terzile, definiti EOPD, e all’ultimo, definiti LOPD. I pazienti erano stati seguiti per un follow-up di circa 7 anni nel corso del quale era stata valutata annualmente la disabilità motoria tramite MDS-UPDRS, la funzione cognitiva, la depressione, le allucinazioni, i disturbi comportamentali del sonno REM nonché la comparsa di complicanze motorie (fluttuazioni motorie e discinesie). Il calcolo dell’uptake striatale di 123I FP-CIT è stato realizzato facendo ricorso allo z-score che, correggendo il dato per la componente degenerativa dipendente dall’età, ci ha permesso di individuare la quota di riduzione dell’espressione di DAT ascrivibile alla sola degenerazione nigro-striatale presente nelle fasi iniziali della malattia. In tal modo abbiamo potuto misurare eventuali variazioni nella captazione tra soggetti EOPD ed LOPD che possano rivelare una diversa efficienza dei meccanismi compensatori presinaptici. I risultati hanno mostrato che i pazienti con EOPD avevano una maggiore riduzione della captazione del radiotracciante DAT a livello di entrambi i putamen rispetto ai pazienti con LOPD (-3.05 ± 0.63 per EOPD contro -1.91 ± 0.66 per LOPD nel putamen maggiormente colpito con p <0,0001). Questo dato, secondo la nostra ipotesi, non rifletterebbe una patologia nigro-striatale più severa ma piuttosto una maggiore efficienza dei meccanismi di compenso presinaptici riscontrabile nei pazienti con Malattia di Parkinson ad esordio precoce. In particolare, la più marcata down-regolazione di DAT garantirebbe una maggiore disponibilità di dopamina a livello del vallo sinaptico ed un miglior controllo motorio nelle fasi precoci di malattia, ma, al contempo, sarebbe responsabile della sottostima della captazione del radiotracciante a livello striatale. Al contrario, il fallimento dei meccanismi di down-regolazione nei pazienti con LOPD determinerebbe una più intensa captazione del radiotracciante a discapito di una maggiore riduzione della concentrazione di dopamina a livello sinaptico e di un più severo quadro motorio. I risultati dell’analisi longitudinale hanno evidenziato che i soggetti con EOPD manifestano più complicanze motorie rispetto ai pazienti LOPD. Inoltre, la minore disponibilità di DAT al baseline si è rivelata un fattore predittivo dello sviluppo di complicanze motorie al follow-up. Questo dato è coerente con la nostra ipotesi che i soggetti con EOPD abbiano una maggiore efficienza dei meccanismi presinaptici di compenso. Nelle fasi avanzate di malattia, quando la massiva degenerazione dei terminali presinaptici dopaminergici impedisce un adeguato immagazzinamento della dopamina, la down-regolazione di DAT, insieme all’aumentato turnover di dopamina, provoca severe oscillazioni nelle concentrazioni sinaptiche di dopamina responsabili della maggior propensione a sviluppare complicanze motorie.
Nell’eterogeneità della Malattia di Parkinson è, dunque, probabile che esistano differenze età-correlate nell’attivazione dei meccanismi di compenso striatali e che esse influenzino sia l’espressione del fenotipo motorio che l’evoluzione della malattia.