• adrenal
• adrenal incidentaloma
• autonomous cortisol secretion
• incidentaloma surrenalico
• secrezione autonoma di cortisolo
• surrene

Riassunto analitico

Introduzione: Gli incidentalomi surrenalici (adrenal incidentalomas, AIs) sono masse surrenaliche di diametro uguale o maggiore a 1 cm, diagnosticate incidentalmente nel corso di esami strumentali eseguiti per accertamenti o valutazioni non correlate allo studio del surrene. Nella maggior parte dei casi si tratta di adenomi surrenalici non funzionanti e con tendenza alla stabilità dimensionale nel tempo. Tuttavia, in una minoranza dei casi, gli AIs possono avere un certo grado di secrezione endocrina, con rilevanti conseguenze metaboliche e prognostiche. Nonostante gli AIs siano un riscontro sempre più frequente nella quotidiana pratica clinica, i dati relativi alla storia naturale di tale entità nosologica sono scarsi ed eterogenei.

Scopo dello studio: Nel presente studio longitudinale retrospettivo, abbiamo valutato, il rischio cumulativo nel tempo di aumento dimensionale della massa surrenalica e di sviluppo di alterazioni endocrine in soggetti con AI.

Pazienti e metodi: Sono state esaminate le caratteristiche antropometriche, demografiche, cliniche e biochimiche di 310 pazienti consecutivi con AIs (200 femmine e 110 maschi; età media±deviazione standard (DS): 58.3±12.9 anni), seguiti per una mediana [interquartile range (IQR)] di 31.4 mesi (13.0-78.6) e valutati per eventuali modifiche dimensionali e funzionali della massa surrenalica. La valutazione ormonale basale comprendeva cortisolo sierico e ACTH plasmatico alle ore 8:00, cortisolo urinario libero (UFC) nelle urine delle 24 ore, metanefrine/normetanefrine nelle urine delle 24 ore e test di soppressione con un milligrammo di desametasone (1 mg-DST). Nei pazienti ipertesi e/o con ipokaliemia (Potassio sierico <3.5 mEq/L), sono stati misurati anche aldosterone, attività reninica plasmatica (PRA) o concentrazione reninica diretta (DRC). Quando sono state rilevate alterazioni endocrine ai test sopra menzionati, sono sempre stati eseguiti test di conferma: test al carico salino o test al captopril per il sospetto di PHA e scintigrafia con iodio-123-metaiodiobenzilguanidina (MIBG) quando sospettato un feocromocitoma. La secrezione autonoma di cortisolo (ACS) è stata diagnosticata in presenza di cortisolo dopo 1 mg-DST >5 mg/dL (138 nmol/L) o >1.8 e <=5 mg/dL [50-138 nmol/L, possibile secrezione di cortisolo (pACS)], associata all’alterazione di almeno uno dei seguenti test di valutazione dell’asse Ipotalamo-Ipofisi-Surrene (Hypothalamic-Pituitary-Adrenal axis, HPA): (i) aumentate concentrazioni di cortisolo libero urinario nelle 24 ore (UFC) [>=405 microg/24h (1117.8 mmol/24h); (ii) alterazione del ritmo circadiano dei livelli di cortisolo [cortisolo sierico a mezzanotte >7.5 microg/dL (220 nmol/L) o superiore al 50% rispetto ai livelli alle ore 8.00]; (iii) livelli di ACTH bassi o soppressi [<10 picog/ml (2.2 picomol/L)]; (iv) assenza di segni clinici o sintomi di eccesso di cortisolo. La diagnosi è sempre stata confermata con il riscontro di valori di cortisolo post-LDDST >1.8 mg/dL (50 nmol/L). Quando non c’era evidenza biochimica di iperattività ormonale surrenalica, gli incidentalomi sono stati classificati come non funzionanti (NFAIs). Gli incidentalomi surrenalici sono stati valutati morfologicamente nel corso del follow-up per mezzo di scansioni TC. L’aumento dimensionale della massa è stato considerato significativo quando l’incremento del diametro massimo è stato più del 20% e di almeno 5 mm rispetto alla misurazione al baseline.

Risultati: Alla diagnosi, 209 (67%) pazienti avevano un NFAI, mentre ACS è stata diagnosticata in 81 (26.1%) pazienti, sindrome di Cushing (CS) in 9 (2.9%) pazienti, iperaldosteronismo primario (PHA) in 9 (2.9%) pazienti e feocromocitoma in 2 (0.7%) pazienti. Sessantadue pazienti (20%) avevano incidentalomi bilaterali (BAI). Durante il follow-up, 10 soggetti (4.8%) hanno sviluppato un certo grado di iperfunzione endocrina. Sette (3.3%) dei pazienti con diagnosi di NFAI al baseline hanno sviluppato ACS, uno ha sviluppato un PHA e due hanno sviluppato un feocromocitoma, mentre è stato osservato un significativo aumento dimensionale della massa nel 17.1% di tutti gli AIs (53/310). Il rischio di sviluppare ACS nel corso del follow-up era significativamente più elevato nei pazienti con adenoma >=28 mm [Hazard Ratio (HR), 12.4, [95% CI (intervallo di confidenza), 2.33-66.52]; P=0.003], in quelli con tumori surrenalici bilaterali (HR, 5.36, [95% CI, 1.17-24.48]; P=0.030), e con valori di ACTH bassi/soppressi (HR, 11.2, [95% CI, 2.06-60.77]; P=0.005). Il rischio di aumento dimensionale della massa era inferiore per i pazienti nel quarto quartile dell'indice di massa corporea (BMI) rispetto a quelli del primo quartile (HR, 0.33, [95% CI, 0.14-0.78]; P=0.012).

Conclusioni: Nei pazienti con AI, il rischio di sviluppare un’iperfunzione ormonale e/o di aumento dimensionale significativo della massa è complessivamente basso, anche se alcune caratteristiche tumorali e antropometriche potrebbero contribuire ad identificare un sottogruppo di pazienti a rischio aumentato. Tenere conto di tutti questi aspetti è importante al fine di programmare un follow-up su misura nei pazienti affetti da AI.




Abstract

Introduction: Adrenal incidentalomas (AIs) are adrenal masses with a diameter of 1 cm or more, diagnosed incidentally during instrumental examinations performed for investigations or evaluations not related to the study of adrenal. In most cases these are non-functional adrenal adenomas with a tendency to dimensional stability over time. However, in a minority of cases, AIs may have a certain degree of endocrine secretion, with significant metabolic and prognostic consequences. Athough AIs are a common finding in daily clinical practice, data concerning the natural history of this nosological entity are scanty and heterogeneous.

Purspose: In this retrospective longitudinal study, we evaluate the cumulative risk of mass enlargement and endocrine function modification in patients with adrenal incidentaloma (AI) over the time.

Patients and methods: In this retrospective study, we examined anthropometric, demographic, clinical and biochemical characteristics of 310 consecutive patients with AI (200 females and 110 males; average age+-standard deviation: 58.3±12.9 years), followed up for interquartile range (IQR) of 31.4 months (13.0-78.6) and evaluated for possible modification in adrenal mass size and hormonal function. The basal hormonal evaluation included morning serum cortisol and plasma ACTH at 8 a.m., 24-h urinary free cortisol (UFC), 24-h urine metanephrines/normetanephrines, and one milligram overnight of dexamethasone suppression test (1 mg-DST). In hypertensive and/or ipokaliemic patients (sieric potassium <3.5 mEq/L), aldosterone, plasma renin activity (PRA) or direct renin concentration (DRC) was also performed. When endocrine disruptions were detected at the above-mentioned tests, confirmation tests were always performed: saline load testing or captopril test for PHA suspicion and scintigraphy with iodine-123-metaiodiobenzilguanidine (MIBG) when a pheochromocytoma was suspected. Autonomous cortisol secretion (ACS) was diagnosed in the presence of cortisol after 1 mg DST > 5 microg/dl (138 nmol/l) o > 1.8 e <= 5 microg/dl [50-138 nmol/l, possible cortisol secretion (pACS)] and at least one of the following: (i) increased 24-h urinary free cortisol [>=405 microg/24h (1117.8 mmol/24h); (ii) absence of cortisol rhythm (sieric cortisol at midnigt >7.5 microg/dL (220 nmol/L) or above 50% at 8.00 a.m.); (iii) low or suppressed ACTH levels [<10 picog/ml (2.2 picomol/L)]; and (iv) absence of clinical signs or symptoms of excess of cortisol. Diagnosis was always been confirmed with post-LDDST cortisol level > 1.8 microg/dl (50 nmol/l). When there was no biochemical evidence of adrenal hormonal hyperactivity, AIs were classified as non-functional (NFAIs). Adrenal incidentalomas were morphologically evaluated during follow-up by CT scans. The mass was considered significantly enlarged when the size increase was more than 20% and at least 5 mm compared to baseline.

Results: At diagnosis, 209 (67%) patients had an NFAIs, while ACS was diagnosed in 81 (26.1%) patients, Cushing’s syndrome (CS) in 9 (2.9%) patients, primary hyperaldosteronism (PHA) in 9 (2.9%) patients and pheocromocytoma in 2 (0.7%) patients. Sixty-two patients (20%) had a bilateral incidentalomas (BAI). During follow-up, 10 subjects (4.8%) have developed a degree of endocrine hyperfunction. Seven (3.3%) of patients with NFAI at baseline developed ACS, one developed a PHA and two developed a pheocromocytoma, while a significant mass enlargement was observed in 17.7% of all AIs (53/310). The risk of developing ACS during the follow-up was significantly higher in patients with adenoma >=28 mm [Hazard Ratio (HR), 12.4, [95% confidence interval (CI), 2.33-66.52]; P=0.003), in those with bilateral adrenal tumors (HR, 5.36, [95% CI, 1.17-24.48]; P=0.030), and with low/suppressed ACTH values (HR, 11.2, [95% CI, 2.06-60.77]; P=0.005). The risk of mass enlargement was lower for patients in the 4th quartile of body mass index (BMI) than those in the 1st quartile (HR, 0.33, [95% CI, 0.14-0.78]; P=0.012).

Conclusions: In patients with AI, the risk of developing hormonal hyperfunction and/or significant mass enlargement is overall low, although some tumor and anthropometric features may help to identify a subgroup pf patients at increased risk. Taking account of all these aspects is important for planning a tailored follow-up in AI patients.