• autofagia
• danno secondario
• fissione
• fusione
• mitocondri
• mitofagia

L’autofagia è un processo omeostatico e degradativo che interviene per il fisiologico turnover proteico, per rimuovere proteine mal ripiegate e smaltire organelli danneggiati potenzialmente tossici. In condizioni di inedia l’autofagia è necessaria alla degradazione di macromolecole al fine di rendere disponibili molecole più semplici utili per un metabolismo basale, tale condizione è nota come starvation. Non è ancora chiaro il ruolo dell’autofagia nel sistema nervoso centrale, tuttavia i neuroni richiedono che questo sistema sia efficiente più di quanto lo sia per altri tipi cellulari, a causa sia della presenza di compartimenti cellulari definiti e caratterizzati da un elevato fabbisogno energetico e da un turnover proteico sostenuto, sia dell’assenza di attività mitotica, che consentirebbe invece di smaltire aggregati proteici ed organuli danneggiati attraverso le divisioni cellulari successive. Il nostro laboratorio ha recentemente dimostrato, in un modello murino di lesione focale acuta, un’attivazione dell’autofagia in regioni remote rispetto al sito della lesione, ma funzionalmente connesse ad esso: tale induzione autofagica segue temporalmente il rilascio di citocromo C dai mitocondri ma precede l’attivazione della caspasi-3, che segna l’indirizzamento irreversibile della cellula verso la morte apoptotica. Modulando l’autofagia con approcci sia farmacologici che genetici è possibile interferire nella capacità di recupero funzionale dei neuroni, un maggiore recupero è osservato in condizione di potenziamento del’autofagia supportando il ruolo neuroprotettivo e anti-apoptotico della stessa autofagia. Sulla base di queste osservazioni, quindi, abbiamo ipotizzato che il danno mitocondriale stimolasse il processo autofagico che, rimuovendo gli organelli danneggiati, inibirebbe il rilascio di fattori pro-apoptici preservando struttura e funzione della cellula. I risultati ottenuti mostrano che la lesione cerebellare altera la funzionalità e la morfologia dei mitocondri, e che l’induzione farmacologica di autofagia – mediante somministrazione di rapamicina (antibiotico macrolide, induttore di autofagia) - è in grado di determinarne un recupero; analogamente si verifica in un modello in vitro di danno mitocondriale, messo a punto per mimare quanto osservato nell’animale; quest’ultima osservazione sperimentale identifica il danno mitocondriale come lo stimolo per l’attivazione dell’autofagia.