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• depressione
• doc
• epilessia

Background e razionale
Il sistema serotoninergico (5-HT) rappresenta uno dei principali sistemi molecolari implicati nella vulnerabilità all’ansia, alla depressione, e al disturbo ossessivo-compulsivo (DOC). Tali dimensioni psicopatologiche potrebbero essere, infatti, conseguenza di una disregolazione omeostatica della serotonina (serotonin-related psychiatric dimension, serrels) che va ad influenzare il normale sviluppo anatomico e funzionale del Sistema Nervoso Centrale (SNC). È stato ampiamente dimostrato, sia in modelli animali che nell’uomo, il ruolo centrale della serotonina, dei suoi recettori (5-HT1- 5HT7) e del suo trasportatore (SERT), nello sviluppo del sistema nervoso e nella formazione dei circuiti cerebrali. L’assenza centrale di serotonina nei topi transgenici, influenza lo sviluppo del SNC e delle proiezioni dei neuriti serotoninergici durante il periodo critico di cablaggio neuronale. La disfunzione serotoninergica nel periodo prenatale o nelle fasi precoci di vita, nei roditori, conduce inoltre ad un vasto spettro di caratteristiche comportamentali tra cui fenotipi che afferiscono al disturbo d’ ansia e depressione . Nell’uomo, l’esposizione del feto agli Inibitori Selettivi della Ricaptazione della Serotonina (SSRI) può determinare un ridotto benessere neonatale e un rallentamento nelle tappe di sviluppo precoci. In aggiunta, polimorfismi di geni correlati alla serotonina possono influenzare l’attivazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene e il rilascio di cortisolo in risposta allo stress, causando un aumento della suscettibilità a disturbi dell’umore o ansia dopo esposizione ad avversità ambientali (7,8).
Oltre ad avere questo ruolo di vulnerabilità psichiatrica, la serotonina e i suoi recettori/trasportatori sono coinvolti anche nella suscettibilità a sviluppare crisi epilettiche ed epilessia. Nonostante l’eterogeneità eziologica e la variabilità dei fenotipi clinici ed elettrofisiologici (EEG), le crisi epilettiche sono il risultato di una perdita di equilibrio tra meccanismi di trasmissione neuronale di tipo eccitatorio (glutammatergico) ed inibitorio (gabaergico). Questi meccanismi sono influenzati anche da altri sistemi neurotrasmettitoriali, quale appunto la serotonina. Nei roditori, variazioni dei livelli extracellulari di 5-HT influenzano alcuni tipi di crisi . Inoltre, alcuni farmaci antiepilettici (AED) come la fenitoina, carbamazepina, acido valproico, lamotrigina e zonisamide, determinano un aumento extracellulare di serotonina che contribuisce cosi al loro meccanismo di azione . Anche se, nelle epilessie dell’uomo, non esistono evidenze dirette di mutazioni nei geni per la serotonina, una delezione del gene che codifica per il recettore 5-HT2C, nel topo, causa crisi epilettiche audiogeniche e, la perdita del recettore 5HT-1A, riduce la soglia per le crisi indotte da kainato . Inoltre, nel ratto con epilessia geneticamente determinata (genetically epilepsy prone rat, GERP), si ha maggiore frequenza di crisi epilettiche che si pensa siano in parte dovute ad un basso livello di serotonina . Ci sono inoltre ulteriori dati che dimostrano, nell’uomo, il ruolo della serotonina nell’epilessia. Ad esempio, c’è una riduzione dell’attività di binding dei recettori 5HT1A nel cervello di pazienti epilettici e studi PET che hanno utilizzato ligandi del recettore 5HT1A si sono dimostrati più sensibili a localizzare il focolaio epilettico in epilessie temporali, rispetto alla MRI o alla PET con fluorodeossiglucosio, soprattutto quando l’epilessia era in comorbidità con la depressione.
È interessante come i serrels (principalmente depressione e ansia), rappresentino alcune tra le principali comorbidità psichiatriche nella popolazione con epilessia (People with Epilepsy, PWE). Confrontata con la popolazione generale, ad esempio, la popolazione di pazienti con epilessia ha probabilità doppia di avere un disturbo di tipo depressivo, e un aumento da 3,5 a 6 volte nella probabilità di suicidio. Lo stesso vale anche per i disturbi d’ ansia: sintomi d’ ansia generalizzata, di panico o ossessivo-compulsivo sembrano essere notevolmente frequenti, più della depressione, nella popolazione di pazienti con epilessia .
Globalmente, tali disturbi affettivi tendono ad essere considerati sia come “effetto collaterale” conseguente alla patologia cronica di base che come epifenomeno neurobiologico del cervello epilettico. Di fatto, evidenze cliniche mostrano una relazione bidirezionale tra epilessia e disturbi dell’umore/d’ansia e la possibilità di riscontrare fattori comuni sia all’epilessia che ai sintomi psichiatrici. La depressione, ad esempio, può essere comune in un paziente con una recente diagnosi di epilessia e potrebbe essa stessa precedere l’insorgenza dell’epilessia e costituirne un fattore di rischio. Inoltre, la presenza di un disturbo dell’umore nella madre costituisce un fattore di rischio per l’epilessia nella prole. È interessante come nei modelli animali per l’epilessia, si manifestino anche comportamenti di tipo ansioso e depressivo. Questi riguardano ad es. modelli di epilessia acquisita, come da induzione elettrica , e modelli di epilessia geneticamente determinata come GEPR, GAERS (Genetic Absence Epilepsy Rats fron Strasbourg)ed altri.
Ancora più importante, è notare come molti farmaci antiepilettici siano efficaci sia nell’epilessia che nei disturbi dell’umore e, viceversa, come gli SSRI sembrino essere sicuri per il trattamento di pazienti con depressione e crisi epilettiche o abbiano spesso un effetto anticonvulsivante.
Presi insieme, questi fattori suggeriscono che possa esserci una condizione patologica comune sottostante che predisponga i pazienti a sviluppare sia crisi epilettiche che i serrels (“endofenotipo epilessia/serrels); la disfunzione del sistema serotoninergico potrebbe rappresentarne, almeno in un sottogruppo della popolazione epilettica, la spiegazione principale. Tuttavia, le caratteristiche cliniche di questo gruppo di pazienti o biomarkers di vulnerabilità ai disturbi serotonina-correlati, sono rimasti ancora scarsamente esplorati, e tale difetto di conoscenza impedisce oggi il riconoscimento precoce di soggetti a rischio di comorbidità che possano usufruire, per esempio, di un intervento di prevenzione mirato oltre che di un approccio terapeutico più appropriato.
Obiettivi dello studio
La nostra ipotesi di lavoro è che pazienti con comorbidità epilessia/serrels possano rappresentare un sottogruppo caratterizzato da specifici meccanismi disfunzionali e, di conseguenza, da specifici caratteristiche cliniche ed elettroencefalografiche (EEG). L’ identificazione di tali caratteristiche potrebbe aiutare a definire i pazienti con epilessia a maggior rischio di comorbidità psichiatrica con la possibilità di applicare in futuro un intervento diagnostico ed eventualmente terapeutico più precoce e mirato a prevenire gli esiti delle comorbidità sulla qualità della vita.
A tal fine, i nostri obiettivi principali sono:
1) Caratterizzare, nel campione clinico di studio, il profilo epilettologico (diagnosi clinica, età di esordio delle crisi con relativa tipologia e frequenza di manifestazione, caratteristiche elettrofisiologiche all’EEG sonno/veglia, terapia farmacologica antiepilettica e relativa efficacia clinica, eventuale stop della terapia ed eventuali recidive cliniche, età dell’ultimo episodio critico e relativa durata del periodo di malattia compresa tra l’esordio delle crisi e l’ultima manifestazione critica).
2) Stimare, in tali soggetti, la frequenza di sintomi psichiatrici (clinici e subclinci) serotonino-dipendenti (depressione, ansia e doc) con conseguente caratterizzazione del profilo clinico.
3) Confrontare la frequenza dei sintomi psichiatrici serotonino-dipendenti riscontrati nei nostri giovani pazienti affetti da epilessia con la frequenza di depressione, ansia e doc nella popolazione pediatrica generale (non affetta da patologie croniche neurologiche e/o non neurologiche.
3) Caratterizzare, nei pazienti con comorbidità epilessia/psicopatologia da disfunzione serotoninergica, il fenotipo clinico e le caretteristiche EEG e provare ad identificare eventuali parametri che possano fungere da indicatori o biomarcatori (EEG) di rischio di comorbidità psichiatrica.

Disegno dello studio
Ai pazienti reclutati nello studio è stato richiesto, previo consenso informato, di inserire i dati clinici ed EEG in database e di effettuare correlazioni statistiche.
A tal fine:
1) I serrels sono state valutati, in ciascun individuo, attraverso scale standardizzate utilizzate nella routine clinica e i bambini sono stati distinti in due gruppi in base alla presenza di sintomi psichiatrici serotonino-dipendenti clinicamente rilevanti (gruppo serrels/epilessia) o all’assenza di tali comorbidità (gruppo epilessia simplex).
2) I pazienti nei due gruppi sono stati caratterizzati sul piano clinico, epilettologico e psichiatrico, ed EEG al fine di identificare eventuali parametri che possano fungere da indicatori o biomarcatori (EEG) di rischio di comorbidità con serrels. Tali parametri sono stati confrontati anche con dati di metanalisi della letteratura relativi alla presenza di sintomi depressivi o ansiosi in soggetti con Diabete di tipo 1, al fine di discriminare più accuratamente la presenza di manifestazioni reattive ad una condizione di patologia cronica non conseguente a meccanismi neurobiologici serotonino-dipendenti, e pertanto non specifici della condizione serrels-epilessia.

Popolazione in studio
Sono stati arruolati 78 pazienti in modo consecutivo con una diagnosi di epilessia già nota o appena formulata. L’arruolamento dei pazienti ha seguito i seguenti criteri di inclusione:
- diagnosi di epilessia;
- età 6-18 anni;
- funzionamento cognitivo nella norma/borderline (QI >70), laddove possibile valutato con test standardizzato; nei restanti casi, sulla base del giudizio clinico qualitativo.
Sono stati esclusi dall’arruolamento i casi in cui il disturbo neuropsichiatrico è apparso secondario ad altre patologie sindromiche e/o genetiche, o i casi in cui fattori di stress ambientali rilevanti costituiscano in base alla valutazione clinica elemento di rischio preponderante per la patologia (soprattutto ansiosa o depressiva), e quindi possibile fonte di bias.

Esiti dello Studio
Sono stati identificati i sintomi serrels, descritti e classificati secondo i criteri diagnostici del DSM 5.
Tali disturbi psichiatrici sono stati successivamente messi in correlazione con il tipo di epilessia diagnosticata nel paziente nonché con i parametri elettrofisiologici registrati.


Variabili
Le caratteristiche serrels sono state valutate, in una seduta unica, con test standardizzati utilizzati nella comune pratica clinica (PARS, CDRS, CY-BOCS, NDDI-E, CBCL) e con intervista semistrutturata K-SADS-Pl al genitore e al paziente. I parametri epilettologici sono stati valutati mediante intervista clinica semistrutturata finalizzata a determinare qualitativamente e quantitativamente le caratteristiche della storia epilettologica, delle crisi pregresse ed attuali, e l’efficacia ed eventuali effetti avversi dei farmaci utilizzati. I dati EEG intercritici sono stati ottenuti tramite registrazione con sistema digitale posizionando elettrodi sullo scalpo secondo il sistema 10-20.