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Thesis etd-11032020-124639


Thesis type
Tesi di specializzazione (4 anni)
Author
CAPODAGLI, NICOLA
URN
etd-11032020-124639
Thesis title
Trattamento con tetrabenazina in bambini con paralisi cerebrale discinetica: studio longitudinale di coorte
Department
MEDICINA CLINICA E SPERIMENTALE
Course of study
NEUROPSICHIATRIA INFANTILE
Supervisors
relatore Prof.ssa Battini, Roberta
Keywords
  • tetrabenazina (TBZ)
  • paralisi cerebrale infantile discinetica
  • MD-CRS 4-18 R
Graduation session start date
23/11/2020
Availability
Withheld
Release date
23/11/2090
Summary
La tetrabenazina (TBZ) è un depletore selettivo e reversibile delle monoamine, prevalentemente dopamina, dei terminali sinaptici. La TBZ è stata approvata dalla USA FDA nel 2008 come un farmaco orfano per il trattamento dei movimenti coreiformi associati alla malattia di Huntington e al momento viene utilizzata off-label nella terapia dei disturbi del movimento. L’utilizzo della TBZ è stato studiato in una varietà di disturbi ipercinetici del movimento, ma esisite una letteratura limitata ed empirica sulla sua potenziale efficacia nei bambini ed in particolare in quelli con paralisi cerebrale infantile discinetica. L’unico trial pubblicato sull’uso della TBZ nella popolazione pediatrica è stato eseguito nel 1974 da Heggarty e Wright.
Lo scopo dello studio è stato quello di valutare l’efficacia della TBZ in un campione di bambini con paralisi cerebrale discinetica utilizzando la Movement Disorders- Childhood Rating Scale 4-18 Revised (MD-CRS 4-18 R). Lo studio rappresenta il primo studio omogeneo di coorte in bambini con paralisi cerebrale discinetica seguiti per un periodo di almeno 12 mesi.
Lo studio è uno studio multicentrico retrospettivo i cui partecipanti sono stati selezionati dai database di ogni Centro italiano coinvolto, in base a dettagliati criteri di inclusione. I tre Istituti di Ricovero e Cura a Carattere Scientifico (IRCCS) coinvolti sono: il Dipartimento di Neuroscienze della Fondazione Stella Maris (Pisa), l’Unità di Neurologia Pediatrica dell’Istituto “C. Besta” (Milano) e l'Unità di Neurologia Pediatrica della Fondazione del Policlinico Universitario “A. Gemelli” (Roma).
I criteri di inclusione sono: 1) la presenza di diagnosi di Paralisi Cerebrale Infantile discinetica in base ai criteri europei di “Surveillance of Cerebral Palsy”; 2) una età maggiore o pari a 4 anni; 3) l’uso della TBZ in mono- o poli-terapia ed, in caso di politerapia, con raggiungimento di un dosaggio stabile dell’altro farmaco da almeno 12 mesi; 4) video delle scale MD-CRS raccolti fra Luglio 2007 e Dicembre 2019, nel mese prima di iniziare la TBZ (T0), 6 mesi (T1) e 12 mesi (T2) dopo l’inizio del trattamento e, quando a disposizione, anche un video dopo 2 anni di trattamento (LT).
Lo studio è stato condotto in 23 bambini ed adolescenti (19 maschi e 4 femmine, età media 8.28 anni, SD 3,59) con paralisi cerebale infantile discinetica. La coorte ha incluso 4 soggetti con una forma clinica prevalentemente coreoatetosica e 19 con la presenza contemporanea di un pattern misto sia distonico che coreoatetosico.
E’ stato usato un modello lineare misto per valutare gli effetti del farmaco nelle differenti tempistiche per ogni Indice della scala MD-CRS 4-18 R (Indice I, Indice II, Indice Globale) aggiungendo l’età ed il tipo di disturbo del movimento come Effetto Random.
E’ stato osservato un significativo miglioramento clinico fra T0 e T1, seguito poi da una fase stabile. In particolare è stata rilevata una riduzione degli indici della MD-CRS 4-18 R fra T0-T1 e T0-T2.
Questo studio ha dimostrato l’efficacia della TBZ in bambini con paralisi cerebrale discinetica mediante una misura di outcome standardizzata (MD CRS 4-18 R) e ha confermato l’uso della scala MD CRS 4-18 R come uno strumento adatto per rilevare cambiamenti clinici all’interno di trials clinici randomizzati.

Tetrabenazine (TBZ) is a selective and reversible depletor of monoamines, preferentially dopamine, from synaptic terminals. TBZ was approved by USA FDA in 2008 as an orphan drug for the treatment of choreiform movements associated with Huntington disease and it is currently being used off-label in the MD therapy. Tetrabenazine (TBZ) has been studied with a variety of hyperkinetic movement disorders, but there is limited and empirical literature on the potential efficacy of TBZ in children with Dyskinetic Cerebral Palsy (DCP). The only published trial on the use of TBZ in paediatric population in CP subjects was performed in 1974 by Heggarty and Wright.
The purpose of this study was to evaluate TBZ efficacy in a sample of children with DCP using the Movement Disorders- Childhood Rating Scale 4-18 Revised (MD CRS4-18 R). To our knowledge, this study represents the first homogeneous cohort of children with DCP followed up for a 12 months period.
The study is a multicentre retrospective study in which the participants were selected from databases of each Italian Centre involved, according detailed inclusion criteria. The three Research and Clinical Scientific Institutes (IRCCS) designed are: Department of Developmental Neuroscience of Stella Maris Foundation (Pisa), Developmental Neurology Unit Institute “C. Besta” (Milano) and Paediatric Neurology Unit of Foundation Policlinic Universitario “A. Gemelli” (Rome).
The inclusion criteria are the following: 1) DCP Diagnosis according to the Surveillance of Cerebral Palsy in Europe criteria; 2) Age ≥ 4 years; 3) use of Tetrabenazine (TBZ), mono- or poly-therapy and in presence of polytherapy a stable dosage of other treatment for at least 12 months must have been reached; 4) Videos of MD-CRS collected between July 2007 and December 2019, in the month before starting the TBZ (T0), and 6 (T1) and 12 (T2) months after the beginning; when available, a MD-CRS video after ≥ 2 years of treatment (LT), was also included.
The study was performed on 23 children and adolescents (19 male and 4 females; mean age 8.28 years, SD 3.59) with DCP. The cohort included 4 subjects with a predominant choreoathetosis form and other 19 with a simultaneously presence of dystonic and choreoathetosic pattern.
A linear mixed model was used to evaluate the effects of the different timings on each Index (Index I, Index II and Global Index) adding age and type of MD as Random Effect.
A significant clinical improvement between the first timing points (T0-T1) has been observed, followed by a stable phase. In particular, a reduction of MD- CRS R Indexes was detected at T0-T1 and T0-T2.
This study demonstrates the efficacy of TBZ in DCP children through a standardized outcome measure (MD CRS 4-18 R) and it confirms the use of MD CRS 4-18 R as a suitable tool to detect changes in further randomized clinical trials.
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