• carcinoma colorettale metastatico
• Consensus Molecular Subtypes
• CRCAssigner
• firme di espressione genica
• FOLFOXIRI + bevacizumab

Nel corso degli ultimi anni, la prognosi dei pazienti affetti da carcinoma colorettale metastatico (mCRC) è significativamente migliorata, passando da 12 mesi a raggiungere in alcuni casi 30 mesi, grazie all’implementazione nell’armamentario terapeutico dei farmaci a bersaglio molecolare e al maggior utilizzo dei trattamenti locoregionali.
In tale ambito risulta sempre più importante la personalizzazione del trattamento, che deve tener conto delle caratteristiche cliniche e molecolari, in modo da impostare la strategia terapeutica con l’obiettivo di ottenere il maggior beneficio clinico.
La scelta del trattamento di prima linea riguarda l’intensità della chemioterapia, che è possibile modulare da una monoterapia con fluoropirimidina, una doppietta (FOLFOX o FOLFIRI) o una tripletta (FOLFOXIRI) in base alle caratteristiche del paziente. Inoltre, risulta cruciale associazione del trattamento chemioterapico del miglior farmaco biologico: l’antiangiogenico bevacizumab o anticorpi monoclonali anti-EGFR, cetuximab e panitumumab nei tumori RAS e BRAF wild-type con sede del tumore primitivo sinistra.
L’utilizzo della tripletta FOLFOXIRI/bevacizumab è un’opzione terapeutica riconosciuta dalle linee guida internazionali. Recentemente sono stati pubblicati i risultati dello studio TRIBE2, che ha dimostrato un vantaggio per l’utilizzo di FOLFOXIRI/bevacizumab upfront in termini di Progression Free Survival (PFS), Overall Survival (OS) e Progression Free Survival 2, rispetto ad una sequenza pre-pianificata di doppiette.
Nell’ultimo decennio sono state messe a punto diverse classificazioni molecolari per tentare di comprendere l’eterogeneità del carcinoma colorettale.
A tale scopo sei gruppi di ricerca indipendenti hanno individuato sei diverse classificazioni di CRC, a partire da datasets derivati da carcinomi colorettali resecati. Una di queste classificazioni, denominata CRCAssigner (CRCA) ha permesso di distinguere 5 sottotipi molecolari e ha dimostrato un possibile valore prognostico nell’early-stage con peggior sopravvivenza per il sottotipo stem-like. Successivamente a partire dalle 6 classificazioni di CRC, è stata proposta l’ideazione di una nuova classificazione volta a riunire a superare le incoerenze tra i vari sottogruppi molecolari allora noti; la nuova classificazione è stata denominata Consensus Molecular Subtypes (CMS) e suddivide i CRC in 4 sottotipi: CMS1, immune; CMS2, canonico; CMS3, metabolico; CMS4, mesenchimale.
I sottotipi CMS hanno dimostrato in diversi trials randomizzati di prima linea, un importante ruolo prognostico. L’obiettivo della presente analisi è la valutazione del ruolo prognostico e predittivo in termini di intensificazione del trattamento chemioterapico upfront delle due classificazioni molecolari, CMS e CRCA, nella popolazione dello studio TRIBE2.
A partire dai campioni istologici chemio-naïve dei pazienti dello studio TRIBE2, 428 (63%) campioni sono stati classificati nei sottotipi CRCA, e 426 (63%) nei sottotipi CMS.
Le caratteristiche dei pazienti della popolazione oggetto delle analisi di gene expression non differivano in modo significativo dalla popolazione dello studio TRIBE2, eccetto che per la prevalenza di pazienti con tumore primitivo resecato (P<0.001)
È stata osservata un’associazione significativa tra i CMS e i sottotipi di CRCA con la PFS , la PFS2 e la OS. In particolare, il valore prognostico indipendente dei CMS è stato confermato al modello multivariato (P-value per PFS/PFS2/OS=0.01/0.07/0.08).
Per quanto riguarda il valore predittivo, il beneficio dell’intensificazione del trattamento chemioterapico rispetto all’utilizzo di doppietta/bevacizumab risulta indipendente dal sottogruppo CMS (P-value for interaction for PFS/PFS2/OS=0.88/0.75/0.55).
Il valore prognostico dei sottotipi CRCA non è stato confermato all’analisi multivariata.
E’ stata osservata, una interazione significativa tra i sottotipi di CRCA e il braccio di trattamento in termini di PFS (P=0.017), PFS2 (P=0.010) e OS (P=0.008): i sottotipi stem-like e mixed sembrano infatti beneficiare maggiormente di FOLFOXIRI/bevacizumab (stem-like: PFS, HR=0.60, P=0.03; mixed: PFS, HR=0.44, P=0.002).
È stato dunque confermato il ruolo prognostico della classificazione CMS in pazienti con carcinoma colorettale metastatico, indipendentemente dallo status mutazionale di RAS/BRAF. La classificazione CRCA, inoltre, ha mostrato un possibile valore predittivo, identificando sottogruppi di pazienti che potrebbero beneficiare maggiormente di FOLFOXIRI + bevacizumab.