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Il peptide correlato al gene della calcitonina (Calcitonine Gene Related Peptide, CGRP) è un neuropeptide vasoattivo in gran parte espresso nei neuroni sensoriali; sono stati rilevati livelli plasmatici elevati di CGRP durante attacchi di emicrania: questa osservazione, insieme ad altre prove, ha suggerito un ruolo rilevante di CGRP in questa patologia. Pertanto, antagonisti del recettore CGRP potrebbero risultare utili come agenti antiemicranici che presentano un’efficacia pari a quella di altri farmaci di uso comune, i triptani, non producendo però vasocostrizione o effetti vascolari avversi caratteristici di questa classe.
In questa tesi sono descritti alcuni aspetti generali dell’eziologia dell’emicrania, la struttura del peptide e del recettore, il meccanismo di trasduzione del segnale e il percorso di progettazione di nuovi antagonisti, alcuni dei quali attualmente in fase di sperimentazione clinica avanzata. In particolare, sono stati descritti aspetti sintetici, relazioni struttura-attività e modelli di interazione con il recettore CGRP dell’antagonista attivo per somministrazione orale telcagepant.



Calcitonine Gene Related Peptide, CGRP, a neuropeptide released from activated trigeminal sensory nerves, dilates intracranial and extracranial blood vessels and centrally modulates vascular nociception. Increased levels of CGRP have been observed during migraine attacks. On this basis, it has been proposed that CGRP may play an important role in the pathophysiology of migraine and inhibitors of CGRP receptors may represent useful drugs with efficacy comparable to triptans, devoid of vasoconstriction or vascular adverse effects typical of this class of widely used drugs.
This thesis describes some studies about etiology and triggering of migraine, the peptide and receptor structure, the transduction pathway, and the discovery of new antagonists undergoing clinical trials, pointing out the structure features, the synthesis, the binding model of the orally bioavailable antagonist telcagepant.