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Nel corso degli ultimi anni molteplici studi svolti al fine di comprendere il ruolo biologico del sistema endocannabinoide (ECS) e la sua funzione in condizioni fisiologiche e\o patologiche, hanno messo in evidenza la possibilità di future applicazioni terapeutiche.
Ad oggi sono stati identificati e clonati due recettori cannabinoidi CB1 e CB2, e recenti studi hanno dimostrato l’esistenza di ulteriori sottotipi recettoriali non ancora clonati distinti dai primi due.
Il recettore CB1 è maggiormente espresso a livello del sistema nervoso centrale ed è responsabile degli effetti psicotropi della cannabis (allucinazioni, euforia etc.).
Il recettore CB2 è presente sopratutto a livello periferico, in particolare al livello del sistema immunitario. Tuttavia studi recenti hanno evidenziato una sua localizzazione in alcune regioni del cervello a livello delle cellule attivate della microglia in zone colpite da sclerosi multipla (SM) e sclerosi laterale amiotrofica (SLA).
Da questi dati risulta evidente che gli agonisti dei recettori CB2 possono svolgere un’azione neuroprotettiva per blocco dell’attivazione della microglia e potrebbero rappresentare la base per lo sviluppo di nuovi farmaci per il trattamento delle malattie neurodegenerative.
Sono stati recentemente definiti i modelli tridimensionali dei recettori dei cannabinoidi CB1 e CB2 utilizzando la struttura a raggi X della rodopsina bovina e tenendo conto dei dati di mutagenesi disponibili.
Nei recettori il sito di legame è costituito dai domini TM3, TM4, TM5, TM6 e sono state individuate due tasche recettoriali lipofile principali la prima delle quali è compresa nei domini TM5 e TM6, la seconda nei domini TM3 e TM4.
Il recettore CB2 umano presenta un’analogia del 44% con il recettore CB1. L’analisi dell’interazione di alcuni agonisti presenti in letteratura con entrambi i recettori ha dimostrato che la selettività per il recettore CB2 rispetto al CB1 è principalmente determinata dalle interazioni del ligando con i residui di fenilalanina 5.46 e serina 3.31non conservati nel recettore CB1.
Nell’ambito di un programma di ricerca intrapreso da tempo nel laboratorio dove ho svolto la mia tesi e finalizzato all’ottenimento di ligandi selettivi verso i recettori CB2 sono stati recentemente sintetizzati una serie di derivati 1,8-naftiridin-2(1H)-on-3-carbossamidici. Lo scopo della mia tesi è stata quella di apportare modifiche strutturali ai derivati naftiridin-2 oni .
Nella prima parte della mia tesi ho sintetizzato composti C1-C8 caratterizzati in posizione 3 dalla N-4-metilcicloesil carbossammide che dai risultati di binding ottenuti per i derivati A si era dimostrato un sostituente ottimale per l’affinità e la selettività verso i recettori CB2. In posizione 1 sono stati introdotti sostituenti di tipo n-alchilico (C1 e C2) in quanto recentemente in letteratura tali sostituenti erano risultati idonei in ligandi dei CB2 strutturalmente analoghi ai nostri composti.
Infine, la scelta dei sostituenti esterei (C3-C5) e i rispettivi acidi (C6-C8), è stata motivata dalla possibilità di trovare ulteriore conferma nell’utilizzo dei derivati esterei come soft-drugs, qualora questi risultassero affini al recettore CB2 e i corrispondenti acidi non presentassero alcun tipo di affinità.
Nella seconda parte della mia tesi, allo scopo di ottenere composti che potessero presentare ulteriori interazioni con il sito recettoriale CB2 rispetto ai composti di tipo A, ho sintetizzato,derivati di struttura D1-D5 e E1-E5 che presentano in posizione 6 gruppi lipofili di varia natura.I nuovi composti presentano in posizione 1 e 3 del nucleo naftiridinico sostituenti che nei derivati di tipo A si erano dimostrati ottimali per l’affinità nei confronti dei recettori CB2.
Per i derivati D2, D3 e D4 sono stati isolati gli isomeri cis e trans, tali isomeri sono stati identificati in base agli spettri 1H-NMR sulla base di valori di chemical shift dei protoni del nucleo 4-metilecicloesanico in alfa all’azoto ammidico.