• early deveopmental language
• cognitive profile
• spinal muscular atrophy
• new phenotypes

Spinal muscular atrophy (SMA) is a rare autosomal recessive disease caused by mutations in the SMN1 (survival motor neuron) gene, which leads to a reduction in SMN protein expression. This results in the progressive degeneration of alpha-motoneurons located in the spinal cord and brainstem with subsequent progressive axial and limb muscle atrophy and possible association of bulbar and respiratory symptoms. A number of studies in literature have discussed the possibility of the involvement of the central nervous system in patients with SMA and understanding the possible comorbidity has become more urgent due to the new scenario of disease-modifying therapies.
Therefore, the aim of this thesis is to investigate the cognitive profile and the early acquisitions of language of patients with SMA. In order to do so, we carried out two cross-sectional multicentric prospective studies following the patients’ age.
In the first study 53 patients with SMA type II and III aged between 3 and 17 years from three Italian centres (Centro Clinico Pediatrico Nemo Rome, Centro Clinico Nemo Milan, IRCCS Fondazione Stella Maris) were enrolled. The Full Intelligence Quotient, assessed by the Wechsler Intelligence Scale, was distributed normally in the sample, in line with previous reports in literature, and no significant discrepancies between Verbal IQ, Performance Scale, Working Memory and Processing Speed Index were found. Working memory had better scores in patients with SMA type II and sitters. When studying correlations between functional motor scales and subitems a positive correlation emerged between the Hammersmith Functional Motor Scale-Expanded (HFMSE), the Revised Upper Limb Module (RULM) and the subtests Symbol Search, Coding and Illustrated Concepts. A correlation between some specific items of RULM which include a shoulder rotation and Symbol Search and Coding was found, raising the question of whether the above-mentioned diagnostic tool can effectively determine Processing Speed in these motorically fragile patients. An inverse correlation was found between Vocabulary and RULM, as already described in literature. These data, in agreement with literature, draw the cognitive profile of subjects with SMA II and III and begs the question as to the appropriateness of the diagnostic instruments currently in use. An enlargement of the sample to better understand some correlations is presently undergoing. However, further studies to comprehend some peculiarities of this neuropsychological profile are needed.
In the second study we enrolled 27 subjects aged between 8 and 36 months from 5 Italian centres (IRCCS Fondazione Stella Maris, Nemo Paediatric Clinical Centre in Rome, Meyer Hospital in Florence, Gaslini Institute in Genoa, Bambin Gesù Paediatric Hospital in Rome). The first acquisitions of language were assessed using the Italian version of Mac Arthur Bates Questionnaire in its two forms which were filled in by their caregivers. The sample was characterized by SMA type I, and 9 patients who had been recognized from the newborn screening. All but one of the patients, aged more than 14 months, were able to talk, reporting an improvement to what has been described in literature before the advent of disease modifying therapies, when subjects with SMA type I frequently showed an absence of expressive language. A delay of expressive language development was reported in 11/18 of patients aged between 18-24 months and a qualitative association with weakness was described. The ability of comprehension and of producing actions and gestures in most of the patients between 8-24 months were in line with typical children. None of the patients with gesture production under the 5th percentile were recognized following the newborn screening. This study is the first to investigate early language acquisition in a population with SMA who has been treated with new disease modifying therapies. However, as this is a pilot study, an enlargement of the population and a follow up at 6 months will be performed to obtain the evolutive trajectories of early communicate development inventory.
The present thesis study has been carried out thanks to the data collected through the collaboration between several centres belonging to the National Network of Neuromuscular Diseases. The study provides the first large-scale data on the cognitive profile and early language acquisition of individuals with SMA. At a time when new phenotypes are emerging and more attention is being paid to multidisciplinary rehabilitation care, understanding the cognitive and linguistic profiles of these patients is of the utmost importance. This understanding will help us to not only personalize care and improve the management of the patient but also to identify his/her strengths which, in turn, will enable integration and enhance the quality of life of the individual.

L'Atrofia Muscolare Spinale (SMA) è una rara malattia autosomica recessiva causata da mutazioni nel gene SMN1 (survival motor neuron), che comporta una riduzione dell’espressione della proteina SMN, con conseguente progressiva degenerazione degli alfamotoneuroni localizzati nel midollo spinale e nel tronco encefalico. Tale alterazione si accompagna a una progressiva atrofia muscolare con associazione di sintomatologia bulbare e respiratoria nei fenotipi più compromessi. Numerosi studi in letteratura hanno discusso la possibilità di un coinvolgimento del sistema nervoso centrale nei pazienti con SMA e la comprensione di una possibile comorbidità risulta sempre più importante alla luce delle nuove terapie che hanno cambiato la storia naturale di malattia.
L’obiettivo di questa tesi è indagare il profilo cognitivo e le prime acquisizioni linguistiche in individui con SMA. A tal fine, abbiamo suddiviso i soggetti in due gruppi: individui con SMA di tipo II e di tipo III con età compresa tra i tre e i sedici anni e undici mesi ai quali è stato proposto uno studio del profilo cognitivo ed individui con SMA di tipo I e soggetti individuati mediante screening neonatale di età inferiore ai tre anni, ai genitori dei quali è stato somministrato un questionario volto alla valutazione delle prime acquisizioni linguistiche.
Per la valutazione del profilo cognitivo, effettuato mediante scala standardizzata Wechsler sono stati arruolati 53 pazienti con SMA di tipo II e III di età compresa tra 3 anni e 16 anni e 11 mesi provenienti da tre centri italiani (Centro Clinico Pediatrico Nemo Roma, Centro Clinico Nemo Milano, IRCCS Fondazione Stella Maris). Dati sulla tipologia di SMA, il numero di copie, sulla funzione motoria e sulle abilità valutate mediante scala Hammersmith Functional Motor Scale-Expanded e il Revised Upper Limb Module sono stati raccolti. I risultati hanno mostrato un quoziente di intelligenza complessivo distribuito normalmente nel campione. I punteggi ottenuti all’indice di memoria di lavoro sono risultati inversamente correlati con il tipo di SMA e la funzione motoria. Sono emerse correlazioni statisticamente significative tra i subtest Ricerca di Simboli, Cifrario e Concetti Illustrati ed i punteggi ottenuti alla Hammersmith Functional Motor Scale-Expanded e alla scala Revised Upper Limb Module. In particolare, analizzando i diversi item della scala sopracitata emerge una correlazione statisticamente significativa tra gli item che includono una rotazione di spalla ed i subtest Cifrario e Ricerca di Simboli. Una correlazione inversa è stata riscontrata tra il subtest Vocabolario ed i punteggi ottenuti alla scala Revised Upper Limb Module. Questi dati, in accordo con la letteratura, descrivono un profilo cognitivo nella norma nei soggetti con SMA II e III, tuttavia sollevano la domanda in merito all’appropriatezza degli strumenti diagnostici attualmente in uso, nella valutazione di popolazioni motoriamente fragili, soprattutto per quanto concerne alcune sottoscale come la velocità di elaborazione.
Per la valutazione delle prime acquisizioni linguistiche sono stati arruolati 27 soggetti, di cui 18 con SMA di tipo I e 9 identificati mediante screening neonatale, di età compresa tra 8 e 36 mesi, provenienti da 5 centri italiani (IRCCS Fondazione Stella Maris, Centro Clinico Pediatrico Nemo di Roma, Ospedale Meyer di Firenze, Istituto Gaslini di Genova, Ospedale Pediatrico Bambin Gesù di Roma). Le acquisizioni linguistiche sono state valutate mediante la somministrazione ai genitori della versione italiana del questionario “Mac Arthur Bates Questionnaire”. Tutti i pazienti di età superiore ai 14 mesi, tranne uno, erano in grado di produrre almeno due parole, riportando un miglioramento rispetto a quanto descritto in letteratura su pazienti SMA non trattati. Un ritardo nelle acquisizioni del linguaggio espressivo rispetto ai tipici è stato riportato in 11/18 individui di età compresa tra 18-36 mesi, ed un'associazione qualitativa con la debolezza motoria è stata riscontrata. Le capacità di comprensione e di produzione di azioni e gesti nella maggior parte dei pazienti tra gli 8 e i 24 mesi erano in linea con i soggetti tipici. Infine, nessuno dei pazienti con produzione di gesti al di sotto del quinto percentile era stato identificato dal programma di screening neonatale.
Il presente studio di tesi, realizzato grazie alla collaborazione di più centri appartenenti al Network Nazionale delle Malattie Neuromuscolari, fornisce i primi dati del profilo cognitivo e delle prime acquisizioni linguistiche in soggetti con SMA trattati. Tuttavia, alla luce dei risultati preliminari, un ampliamento del campione al fine di implementare il livello di evidenza statistica e comprendere maggiormente associazioni genotipo-fenotipo è in corso. Inoltre, per i soggetti SMA I e nei soggetti identificati mediante screening è previsto anche un follow up a sei mesi per monitorare il livello di acquisizioni linguistiche.
In un’epoca in cui stiamo assistendo all’emergenza di nuovi fenotipi ed all’incremento dell’aspettativa di vita in soggetti con SMA, la comprensione dei profili cognitivi e linguistici di questi pazienti è di estrema rilevanza al fine di favorire una medicina personalizzata e un approccio multidisciplinare. Tale approccio permette non solo di intervenire precocemente qualora si riscontrino dei punti di debolezza ma anche di sostenere i punti di forza dell’individuo come strumento di integrazione e relazione, con effetti secondari sulla qualità di vita.