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Tesi etd-10242016-155931


Thesis type
Tesi di laurea magistrale LM5
Author
PACCIOLLA, ERIKA ROSARIA
URN
etd-10242016-155931
Title
PROGETTAZIONE E SINTESI DI NUOVI DERIVATI ETEROCICLICI AZOTATI INIBITORI DELL’ENZIMA ALDH
Struttura
FARMACIA
Corso di studi
CHIMICA E TECNOLOGIA FARMACEUTICHE
Commissione
relatore Prof.ssa La Motta, Concettina
relatore Dott. Coviello, Vito
relatore Dott. Quattrini, Luca
Parole chiave
  • glioblastoma
  • cellule staminali tumorali
  • inibitori ALDH
  • ALDH
Data inizio appello
09/11/2016;
Consultabilità
parziale
Data di rilascio
09/11/2019
Riassunto analitico
Lo scopo della mia tesi è stato la progettazione e la sintesi di composti a nucleo imidazo[1,2-a]piridinico, come inibitori dell’enzima aldeide deidrogenasi (ALDH). <br>Le aldeide deidrogenasi sono una famiglia di enzimi NAD(P)+-dipendenti che catalizzano l’ossidazione di aldeidi endogene ed esogene ai corrispondenti acidi carbossilici e CoA-esteri. <br>Nel genoma umano sono stati identificati geni funzionali che codificano per almeno 19 isoforme dell’enzima aldeide deidrogenasi (ALDH1A1, ALDH1A2, ALDH1A3, ALDH1B1, ALDH1L1, ALDH1L2, ALDH2, ALDH3A1, ALDH3A2, ALDH3B1, ALDH3B, ALDH4A1, ALDH5A1, ALDH6A1, ALDH7A1, ALDH8A1, ALDH9A1, ALDH16A1 e ALDH18A1). <br>Esse sono distribuite in diversi compartimenti cellulari, compresi citosol, nucleo, mitocondri e microsomi, e la più alta concentrazione di ALDH si trova a livello del fegato e dei reni, seguiti da cuore, muscolo scheletrico, utero e cervello. [1]<br>Dagli studi cristallografici risulta che le strutture dei monomeri delle varie sottofamiglie sono simili e tutte condividono tre domini: il dominio catalitico, il dominio che lega il cofattore NAD(P)+ e il dominio di oligomerizzazione. [2]<br>Recenti studi hanno mostrato che l’ALDH svolge un ruolo chiave come marcatore di cellule staminali tumorali (CSCs) per alcuni tipi di cancro, in cui risulta particolarmente espresso. [3] Le cellule staminali tumorali hanno origine da un alterato meccanismo di differenziazione delle cellule staminali normali ed hanno la capacità di auto-rinnovarsi, di proliferare in modo incontrollato, di resistere ai farmaci, di differenziarsi e di produrre cellule progenitrici che portano allo sviluppo del tumore. [2] <br>Nelle CSCs l’enzima sembra coinvolto nella via di segnalazione dell’acido retinoico, nel metabolismo dei ROS e nella farmaco-resistenza. [4]<br>ALDH1A1 e ALDH1A3 sono le isoforme principalmente correlate alla prognosi infausta di vari tipi di tumore e rappresentano quindi dei possibili target farmacologici, utili per attaccare le CSCs, eradicare il tumore più efficacemente e prevenire le recidive.<br>Prendendo come riferimento la struttura della Daidzina, isoflavone naturale presente nella pianta di vite cinese Pueraria lobata ed efficace inibitore di ALDH, e realizzando opportune modifiche isosteriche al nucleo eterociclico centrale, è stata ottenuta una nuova classe di prodotti imidazo[1,2-a]piridinici che hanno dimostrato di inibire efficacemente l’enzima target. [5] I risultati acquisiti hanno reso necessario sintetizzare nuovi derivati analoghi, allo scopo di delineare con maggior chiarezza i rapporti struttura attività di questa nuova classe di inibitori.<br>Pertanto, l’attività sperimentale oggetto di questa tesi di laurea è stata dedicata all’ottenimento di derivati 2,6-difenil-imidazo[1,2-a]piridinici e 6-(1H-1,2,3-triazol-1-il)imidazo[1,2-a]piridinici.<br><br>Bibliografia<br>[1] Hiroyuki Tomita, Kaori Tanaka, Takuji Tanaka, Akira Hara. Aldehyde dehydrogenase 1A1 in stem cells and cancer. Oncotarget, Vol. 7, No. 10, 2016.<br><br>[2] Vindhya Koppaka, David C. Thompson, Ying Chen, Manuel Ellermann, Kyriacos C. Nicolaou, Risto O. Juvonen, Dennis Petersen, Richard A. Deitrich, Thomas D. Hurley, Vasilis Vasiliou, Aldehyde Dehydrogenase Inhibitors: a Comprehensive Review of the Pharmacology, Mechanism of Action, Substrate Specificity and Clinical Application. Vol. 64, No. 3, 2012.<br><br>[3] Amy Bradshaw, Agadha Wickremsekera, Swee T. Tan, Lifeng Peng, Paul F. Davis and Tinte Itinteang, Cancer Stem Cell Hierarchy in Glioblastoma Multiforme. Front. Surg. Vol. 3, No. 21, 2016.<br><br>[4] Xia Xu, Shoujie Chai, PingliWang, Chenchen Zhang, Yiming Yang, Ying Yang, KaiWang, Aldehyde dehydrogenases and cancer stem cells. Cancer Letters Vol. 369, 2015.<br><br>[5] Wing-Ming Keung, Bert L. Vallee. Daidzin: A potent, selective inhibitor of human mitochondrial aldehyde dehydrogenase. Proc. Natl. Acad. Sci. USA Vol. 90, 1993.<br><br>
File