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Tesi etd-10242014-075118


Thesis type
Tesi di laurea specialistica LC5
Author
VITARELLI, ELEONORA
URN
etd-10242014-075118
Title
L'infiammazione indotta dall'obesità: valutazione del ruolo di IL-1 in insulino-resistenza e diabete mellito di tipo 2
Struttura
FARMACIA
Corso di studi
FARMACIA
Commissione
relatore Prof. Lucacchini, Antonio
correlatore Prof. Giannaccini, Gino
Parole chiave
  • obesità
  • insulino-resistenza
  • T2DM
  • inflammasoma
  • IL-1
Data inizio appello
12/11/2014;
Consultabilità
completa
Riassunto analitico
L&#39;obesità è una condizione caratterizzata da un eccessivo accumulo di grasso corporeo e rappresenta uno dei principali problemi di salute pubblica a livello mondiale, dato che la sua prevalenza è in costante aumento. L&#39;OMS contava nel 2008, oltre 1.4 miliardi di adulti in sovrappeso, il 35% della popolazione mondiale. In Italia, secondo i dati raccolti nel 2010 dal Sistema di Sorveglianza &#34;Passi d&#39;Argento&#34;, il 32% degli adulti è in sovrappeso, mentre l&#39;11% è obeso.<br>Soprattutto l&#39;obesità è un importante fattore di rischio per varie malattie croniche. L&#39;adiposità in eccesso ê associata a resistenza all&#39;insulina, iperglicemia, dislipidemia e ipertensione: condizioni che insieme delineano quella che viene chiamata &#34;sindrome metabolica&#34;, la quale aumenta il rischio di diabete mellito di tipo 2 e malattie cardiovascolari.<br>Il collegamento fra obesità e insorgenza di patologie, risiede nel processo infiammatorio che l&#39;obesità induce. Il concetto che l&#39;infiammazione e le malattie metaboliche fossero collegate è stato introdotto quando fu osservato nel tessuto adiposo obeso, la sovraespressione di RNAm della citochina proinfiammatoria, TNF-α. Questo fu l&#39;innesco per aprire un nuovo campo di ricerca, oggi conosciuto come &#34;immunometabolismo&#34;. Se prima il tessuto adiposo era considerato un tessuto inerte, dedicato allo stoccaggio di energia, adesso è conosciuto come un tessuto attivo, nella produzione e rilascio di citochine, pro e antinfiammatorie.<br>Nell&#39;obesità il tessuto adiposo è caratterizzato da un arricchimento di macrofagi e linfociti T con un passaggio da uno stato antinfiammatorio a uno proinfiammatorio. I linfociti CD8+ citotossici, linfociti T helper 1 e T helper 17, aumentano e i linfociti CD4+, antinfiammatori regolatori, diminuiscono. I linfociti CD8+ stimolano la trasformazione dei macrofagi dal fenotipo M2, che producono citochine antiinfiammatorie come IL-10, al fenotipo M1, che secernono citochine proinfiammatorie, come IL-1β, IL-6 e TNF-α. Altre cellule aumentano, compresi i linfociti B e mastociti che contribuiscono all&#39;infiammazione. Questi eventi si traducono in una produzione di chemochine e citochine pro-infiammatorie, infiammazione del tessuto adiposo che altera la risposta del corpo all&#39;insulina, portando resistenza ad essa. La progressione da insulino-resistenza a diabete di tipo 2, implica un fallimento delle cellule β pancreatiche per compensare l&#39;iperglicemia cronica causata da insulino-resistenza. Infatti nei pazienti diabetici di tipo 2 è stato dimostrato un aumento dell&#39;espressione di citochine proinfiammatorie nelle isole pancreatiche, che riduce la secrezione di insulina e innesca l&#39;apoptosi delle cellule β. <br>Fra i marker infiammatori nell&#39;obesita e diabete di tipo 2, fondamentale è la citochina proinfiammatoria IL-1β. IL-1β Ê generata da un precursore inattivo, la pro-IL-1β, che viene attivata, da una proteasi, la caspasi 1, controllata a sua volta da un complesso proteico, chiamato inflammasoma. Esperimenti di laboratorio effettuati su topi alimentati con una dieta ricca di grassi, hanno registrato un aumento dei livelli di IL-1β nel tessuto adiposo la quale riduceva l&#39;assorbimento di glucosio indotto dall&#39;insulina, evento associato con una diminuita espressione dei geni del trasportatore del glucosio GLUT4.<br>L&#39;inflammasoma è un complesso multiproteico, componente centrale dell&#39;immunità innata. Un primo segnale, grazie al riconoscimento di molecole endogene o esogene da parte dei recettori Toll-like, porta alla trascrizione della pro-IL1beta che viene stoccata inattiva e alla trascrizione del gene che codifica per il recettore NLRP3 che formerà poi l&#39;inflammasoma. Il secondo segnale, grazie al riconoscimento di PAMPs (Pathogen Associated Molecular Patterns) e endogeni DAMPs (Danger Associated Molecular Patterns) attraverso recettori PRRs (Pattern Recognition Receptors), induce l&#39;assemblaggio dell&#39;inflammasoma, il quale comprende il recettore NLRP3 (Nod Like Receptor Protein 3 della famiglia dei recettori NOD, Nucleotide binding Oligomerization Domain), la proteina ASC, una proteina apoptotica e la pro-caspasi 1. L&#39;attivazione dell&#39;inflammasoma provoca attivazione della caspasi, produzione di IL-1β e di altre numerose citochine. Nel tessuto adiposo e soprattutto nei macrofagi, si registra un aumento dell&#39;espressione dei componenti dell&#39;inflammasoma e della caspasi 1.<br>Ci sono altre adipochine, proinfiammatorie che aumentano nell&#39;obesità:<br>- TNF-α, che provoca una diminuzione dell&#39;espressione dei trasportatori del glucosio GLUT4.<br>- Leptina che regola il senso di sazietà.<br>- Resistina che regola l&#39;infiammazione<br>- TGF-β, il fattore di crescita trasformante che regola la crescita cellulare e l&#39;apoptosi<br>- proteina C reattiva, proteina di fase acuta.<br>Diminuiscono invece le adipochine antinfiammatorie:<br>- Adiponectina, che regola il metabolismo lipidico e glucidico.<br>- IL-10 che rilascia l&#39;antagonisa IL-1Ra, riducendo l&#39;attività delle citochine infiammatorie.<br>- IL-13, che attiva l&#39;attivazione delle vie STAT3 che provocano l&#39;ossidazione dei grassi, attenuandone la concentrazione.<br>- IL-15, che per i suoi effetti anabolici, provoca riduzione della massa del tessuto adiposo<br>I trigger esatti della cascata infiammatoria non sono ancora chiari ma possiamo ipotizzare un certo numero di potenziali segnali di pericolo metabolico: acidi grassi saturi, ceramidi, iperglicemia cronica, ROS (anione superossido, perossido di idrogeno, radicale ossidrilico), ipertrofia, ipossia e morte degli adipociti, stress del reticolo endoplasmatico.<br>Stategie terapeutiche. Considerando il ruolo centrale dell&#39;IL-1β nella patogenesi del diabete 2, negli ultimi anni si è avanzata l&#39;ipotesi di trattamenti in grado di bloccare gli effetti di IL-1β. Ci sono diversi metodi.<br>A) Il primo consiste nell&#39;uso di antagonisti recettoriali, la molecola anakinra (nome commerciale Kineret), una forma ricombinante dell&#39;antagonista endogeno che si lega ai recettori IL-1. Somministrato per via sottocutanea con una biodisponibilita del 95%, raggiunge livelli plasmatici massimi in 3-7 ore. Oggi l&#39;anakinra è utilizzato per il trattamento dell&#39;artrite raumatoide ma si è visto in uno studio su pazienti T2DM randomizzati ad anakinra, che dopo 13 settimane di terapia, questi hanno presentato miglior controllo glicemico e della funzione delle cellule β.<br>B) Un secondo metodo è l&#39;uso di anticorpi monoclonali anti IL-1β che agiscono bloccandone l&#39;attività biologica. Il vantaggio di questi anticorpi ê la durata d&#39;azione piu lunga, che va da 1 settimana a 3 mesi e la loro attività selettiva nei confronti di IL-1β ma non verso l&#39;isoforma α. Gli anticorpi attualmente disponibili sono XOMA-52, AMG-108 e Canakinumab (nome commerciale Ilaris). EMEA e FDA hanno approvato l&#39;uso di Canakinumab nelle sindromi periodiche associate a criopirina, dove avvengono mutazioni a carico della proteina NLRP3, chiamata anche criopirina. Sono in corso studi su altre possibili applicazioni terapeutiche e i risultati non sono attesi prima del 2016.<br>C) Oltre a bloccare gli effetti di IL-1β, una strategia terapeutica alternativa, può essere quella di inibire la sua produzione, mediante inibizione di caspasi-1. Per questo sono stati sviluppati e testati gli inibitori di caspasi-1, in particole oggetto di studio è il Pralnacasan, pro farmaco inibitore reversibile di caspasi-1; attualmene il Pralnacasan ha raggiunto la fase 3 degli studi clinici e sono attesi futuri sviluppi.<br>Un altro approccio terapeutico può essere quello con salicilato di sodio e aspirina, i quali hanno dimostrato dare un miglior controllo glicemico attraverso l&#39;inibizione dell&#39;attivita della via di trasduzione del segnale NF-κB. Fra questi, il salsalato, profarmaco del salicilato che non porta a rischio di ulcera. Tuttavia, sono necessari altri studi per confermare se, con una somministrazione ripetuta, gli effetti siano sostenibili.<br>Anche il trattamento con anticorpi anti TNF-α sembra produrre effetti positivi e su questo aspetto sono attesi studi approfonditi.<br>Conclusioni. IL-1β rappresenta chiaramente un target terapeutico senza gravi complicazioni, per invertire le conseguenze metaboliche dell&#39;obesità, tuttavia la maggior parte degli sforzi dovrebbe concentrarsi su un targeting selettivo dell&#39;inflammasoma NLRP3.<br>Quindi, saranno necessari ulteriori studi per stabilire l&#39;intervento più efficace e vantaggioso.<br>Infine, è importante porre la nostra attenzione sul fatto che i marker infiammatori sistemici possono predire lo sviluppo di diabete di tipo 2 e malattie cardiovascolari e devono essere utilizzati più ampiamente nella pratica clinica.<br>
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