• Bruton's tyrosine kinase
• Bruton's tyrosine kinase inhibitor
• Btk
• BTK inhibitor
• docking
• TEC kinase
• virtual screening

La BTK ha suscitato negli ultimi tempi un grande interesse nella comunità scientifica. Lo scopo di questo lavoro di tesi è stato quello di ricercare piccole molecole organiche in grado di inibire questo enzima attraverso lo screening di database commerciali. Tale procedura consiste nell’utilizzo di vari programmi, via via più selettivi, che ci permettano di filtrare un database commerciale, in maniera da ottenere un gruppo ristretto di molecole finali, le quali saranno quindi acquistate e sottoposte a saggi enzimatici.
Come punto di partenza dovevamo riferirci a composti noti presenti in letteratura. Ci sono stati molto utili una serie di nove strutture cristallografiche che riportavano i complessi della BTK con vari inibitori. Visto che alcune di esse si sovrapponevano in maniera quasi perfetta, abbiamo deciso di iniziare la nostra ricerca costruendo un modello farmacoforico basato sui ligandi che interagiscono con la stessa conformazione della BTK. I composti filtrati mediante il farmacoforo sono stati quindi processati dal programma di docking Gold e selezionati confrontandoli con l'ipotesi farmacoforica generata precedentemente. Abbiamo quindi sottoposto a dinamica molecolare (MD) le molecole così ottenute. La MD è un processo che richiede un tempo macchina elevato. Per questo è stata utilizzata come ultimo passaggio del protocollo in maniera da fornirgli un numero limitato di input. I composti risultanti da questa prima parte di lavoro, sono stati selezionati mediante una procedura di re-scoring con il programma Glide e sottoposti saggi enzimatici, i quali ci hanno fornito dati incoraggianti.
Nella seconda parte del lavoro, visti i risultati ottenuti, abbiamo deciso di raffinare ulteriormente il protocollo mediante una procedura di consenso-docking. Essa consiste nel confrontare i risultati di vari programmi di docking in maniera da selezionare solo le molecole che ottengono il “consenso” di tutti i software utilizzati; nel nostro caso: AutoDock4, Dock6 e Glide XP.