• nuovi inibitori duali
• sintesi chimico-farmaceutica
• ibrutinib
• linfoma
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• antitumorali

Il linfoma è una patologia tumorale che interessa i linfociti, in particolare i B. Quest'ultimi sulla loro superficie esprimono il complesso recettoriale BCR che, legando un antigene, innesca una via di segnalazione intracellulare importante per la proliferazione e la sopravvivenza cellulare. Fa parte di questo pathway anche la chinasi BTK (Bruton's tyrosine kinase) che, se risulta alterata, può condurre a proliferazione incontrollata e linfomagenesi. Questa chinasi è un target ampiamente studiato per il trattamento del linfoma, verso il quale sono disponibili in commercio diversi inibitori, a partire dal capostipite Ibrutinib. TCL1 (T-cell Leukemia) è invece un target recentemente indagato per la sua implicazione in vari pathway implicati nella tumorigenesi, anche se l'unica azione certa di questa proteina è di co-attivatore di AKT(Protein kinase B). Non sono noti,a differenza di BTK, modulatori in grado di legare TCL1. Sono stati quindi condotti studi computazionali sul modello di BTK co-cristallizzata con Ibrutinib e su un modello di TCL1 analoga a quella umana, ottenuta da studi di dinamica molecolare. Sono stati quindi identificati due modelli farmacoforici, potenzialmente efficaci nel legare i due target. Successivamente sono stati effettuati studi di docking su composti progettati di conseguenza, mostrando nel modello computazionale buona capacità di legare le due proteine, rispetto ad alcuni inibitori di BTK attualmente disponibili. Questi composti sono stati anche sintetizzati e testati su linee cellulari di linfoma pluriresistente alle terapie classiche. Per questa serie di motivi e per la necessità di proseguire nella sperimentazione di questi composti a potenziale attività inibitoria duale BTK-TCL1, è stato scelto di sintetizzare durante il mio percorso di tesi questi due composti sopra citati, NFS-003 e NFS-007. Rispetto a Ibrutinib, le modifiche più consistenti sono state apportate a carico principalmente del nucleo centrale 4-amino-pirazolopirimidinico, sostituito con un nucleo 6-(4-metossifenil) chinazolinonico, che presenta in posizione 2 un gruppo N-terziarbutossicarbonil-piperazinico.