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Tesi etd-10232014-080541


Thesis type
Tesi di laurea specialistica LC5
Author
GALLUCCI, STEFANIA
URN
etd-10232014-080541
Title
PROGETTAZIONE E SINTESI DI DERIVATI A SCAFFOLD TIOPIRANOPIRAZOLICO QUALI POTENZIALI INIBITORI DELL'ANIDRASI CARBONICA
Struttura
FARMACIA
Corso di studi
FARMACIA
Commissione
relatore Dott.ssa Taliani, Sabrina
relatore Dott.ssa Barresi, Elisabetta
relatore Dott.ssa Salerno, Silvia
Parole chiave
  • anidrasi carbonica
  • benzotiopiranopirazolo
  • piridotiopiranopirazolo
Data inizio appello
12/11/2014;
Consultabilità
completa
Riassunto analitico
Le anidrasi carboniche (CA) sono una superfamiglia di metallo-enzimi che catalizzano<br>l’interconversione tra anidride carbonica e ione bicarbonato. Ad oggi sono conosciute cinque<br>distinte famiglie genetiche di diversa evoluzione: α-CA, β-CA, γ-CA, δ-CA e ζ-CA. Nei vertebrati<br>più sviluppati, compresi gli esseri umani, sono stati scoperti quattordici isoenzimi delle α-CAs,<br>numerati da I a XIV. Recentemente è stato individuato un ulteriore enzima CA (CA XV), presente<br>in diverse specie animali tranne che negli esseri umani e negli scimpanzé. Le CAs possono essere<br>citosoliche (isoenzimi I, II, III, VII e XIII), mitocondriali (isoenzimi VA e VB), legate alla<br>membrana (isoenzimi IV, IX, XII, XIV e XV), secrete nella saliva (isoenzima VI). Gli isoenzimi<br>CA svolgono varie importanti funzioni fisiologiche e fisiopatologiche relative alla respirazione e al<br>trasporto di CO2/bicarbonato tra i tessuti metabolizzanti ed i polmoni, inoltre regolano il pH e<br>l’omeostasi della CO2, la secrezione di elettroliti in una varietà di tessuti/organi, le reazioni di<br>biosintesi (come la gluconeogenesi, la lipogenesi e l’urogenesi), il riassorbimento osseo e la<br>calcificazione. Recentemente è stato inoltre evidenziato che sono coinvolte in alcuni processi<br>patologici (tumorigenecità, obesità, epilessia).<br>La presenza di questi enzimi ubiquitari in così tanti tessuti e in così tante isoforme, fa si che le<br>anidrasi carboniche rappresentino il target per lo sviluppo di inibitori (che generalmente si legano<br>allo ione Zn2+ del sito attivo dell’enzima) per la ricerca di agenti antiglaucoma, antiobesità,<br>antitumorali ecc…[1-7]. Le CAs vengono inibite principalmente da due classi di composti: gli anioni<br>(tra cui i carbossilati) e le solfonammidi/sulfamati/sulfammidi. Sono stati sviluppati nuovi derivati<br>triciclici a scaffold benzotiopiranopirazolico e piridotiopiranopirazolico, portanti una funzione<br>benzen solfonammidica, quali potenziali inibitori di CA[8]. Questi composti sono stati progettati<br>come analoghi rigidi di valdecoxib e celecoxib che oltre ad essere inibitori selettivi di COX-2,<br>hanno mostrato un profilo di inibizione nei confronti di CAs II. La caratteristica principale dei<br>derivati pirazolici è risultata la selettività di inibizione di anidrasi carbonica umana (hCA); in<br>particolare presentano un elevato grado di inibizione nei confronti di hCA I e II, mentre l’inibizione<br>nei confronti di hCA III, IV, VA, VB, VI, VII, IX, XII, XIII risulta essere di due ordini di<br>grandezza inferiore.<br>Sulla base di questi risultati, lo scopo della mia tesi è stato quello di investigare l’effetto sull’attività<br>inibitoria delle CAs in seguito allo spostamento della porzione sulfamidica dalla posizione 1 alla<br>posizione 2 dello scaffold tiopiranopirazolico.<br>[1] Chem. Rev. 2012, 112, 4421-4468.<br>[2] Nature Rev. Drug Discovery 2008, 7, 168-181.<br>[3] Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009, 19, 4851-4856.<br>[4] Nature Rev. Drug Discovery 2011, 10, 767-777.<br>[5] Bioorg. Med. Chem. Lett. 2010, 20, 3467-3474.<br>[6] J. Enzyme Inhib. Med. Chem. 2004, 19, 199−229.<br>[7] J. Enzyme Inhib. Med. Chem. 2012.<br>[8] J. Med. Chem. 2012, 55, 9619-9629.
File