• anidrasi carbonica
• benzotiopiranopirazolo
• piridotiopiranopirazolo

Le anidrasi carboniche (CA) sono una superfamiglia di metallo-enzimi che catalizzano
l’interconversione tra anidride carbonica e ione bicarbonato. Ad oggi sono conosciute cinque
distinte famiglie genetiche di diversa evoluzione: α-CA, β-CA, γ-CA, δ-CA e ζ-CA. Nei vertebrati
più sviluppati, compresi gli esseri umani, sono stati scoperti quattordici isoenzimi delle α-CAs,
numerati da I a XIV. Recentemente è stato individuato un ulteriore enzima CA (CA XV), presente
in diverse specie animali tranne che negli esseri umani e negli scimpanzé. Le CAs possono essere
citosoliche (isoenzimi I, II, III, VII e XIII), mitocondriali (isoenzimi VA e VB), legate alla
membrana (isoenzimi IV, IX, XII, XIV e XV), secrete nella saliva (isoenzima VI). Gli isoenzimi
CA svolgono varie importanti funzioni fisiologiche e fisiopatologiche relative alla respirazione e al
trasporto di CO2/bicarbonato tra i tessuti metabolizzanti ed i polmoni, inoltre regolano il pH e
l’omeostasi della CO2, la secrezione di elettroliti in una varietà di tessuti/organi, le reazioni di
biosintesi (come la gluconeogenesi, la lipogenesi e l’urogenesi), il riassorbimento osseo e la
calcificazione. Recentemente è stato inoltre evidenziato che sono coinvolte in alcuni processi
patologici (tumorigenecità, obesità, epilessia).
La presenza di questi enzimi ubiquitari in così tanti tessuti e in così tante isoforme, fa si che le
anidrasi carboniche rappresentino il target per lo sviluppo di inibitori (che generalmente si legano
allo ione Zn2+ del sito attivo dell’enzima) per la ricerca di agenti antiglaucoma, antiobesità,
antitumorali ecc…[1-7]. Le CAs vengono inibite principalmente da due classi di composti: gli anioni
(tra cui i carbossilati) e le solfonammidi/sulfamati/sulfammidi. Sono stati sviluppati nuovi derivati
triciclici a scaffold benzotiopiranopirazolico e piridotiopiranopirazolico, portanti una funzione
benzen solfonammidica, quali potenziali inibitori di CA[8]. Questi composti sono stati progettati
come analoghi rigidi di valdecoxib e celecoxib che oltre ad essere inibitori selettivi di COX-2,
hanno mostrato un profilo di inibizione nei confronti di CAs II. La caratteristica principale dei
derivati pirazolici è risultata la selettività di inibizione di anidrasi carbonica umana (hCA); in
particolare presentano un elevato grado di inibizione nei confronti di hCA I e II, mentre l’inibizione
nei confronti di hCA III, IV, VA, VB, VI, VII, IX, XII, XIII risulta essere di due ordini di
grandezza inferiore.
Sulla base di questi risultati, lo scopo della mia tesi è stato quello di investigare l’effetto sull’attività
inibitoria delle CAs in seguito allo spostamento della porzione sulfamidica dalla posizione 1 alla
posizione 2 dello scaffold tiopiranopirazolico.
[1] Chem. Rev. 2012, 112, 4421-4468.
[2] Nature Rev. Drug Discovery 2008, 7, 168-181.
[3] Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009, 19, 4851-4856.
[4] Nature Rev. Drug Discovery 2011, 10, 767-777.
[5] Bioorg. Med. Chem. Lett. 2010, 20, 3467-3474.
[6] J. Enzyme Inhib. Med. Chem. 2004, 19, 199−229.
[7] J. Enzyme Inhib. Med. Chem. 2012.
[8] J. Med. Chem. 2012, 55, 9619-9629.