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Tesi etd-10222015-101256


Thesis type
Tesi di laurea magistrale LM5
Author
BORDIGONI, DIEGO
URN
etd-10222015-101256
Title
Dal Protein Data Bank al Virtual Screening: il complesso caso della Transtiretina e dei suoi possibili ligandi.
Struttura
FARMACIA
Corso di studi
CHIMICA E TECNOLOGIA FARMACEUTICHE
Commissione
relatore Prof. Martinelli, Adriano
relatore Dott.ssa Ortore, Gabriella
Parole chiave
  • Transtiretina
Data inizio appello
11/11/2015;
Consultabilità
parziale
Data di rilascio
11/11/2018
Riassunto analitico
L’amiloidosi rappresenta un gruppo eterogeneo di patologie acquisite o ereditarie, localizzate o sistemiche, che condividono una caratteristica: la deposizione extracellulare di proteine fibrillari insolubili (amiloidi) che determina una disorganizzazione della struttura dei tessuti coinvolti con conseguente disfunzione d’organo. L’amiloidosi da transtiretina (ATTR) può originarsi sia da TTR con normale sequenza amminoacidica (wt-TTR) che da TTR mutata. L’amiloidosi sistemica senile (SSA) è associata alla wt-TTR e solitamente insorge in tarda età, a volte coinvolgendo soltanto il cuore (SCA, senile cardiac amyloidosis). La cardiomiopatia amiloide familiare (FAC) e polineuropatia amiloide familiare (FAP) sono invece associate a mutazioni puntiformi. <br>Negli ultimi 10 anni, grazie ai notevoli progressi nella comprensione della fisiopatologia dell’amiloidosi TTR-relata, sono stati studiati diversi agenti farmacologici che agiscono in vari punti del processo patologico: il blocco della sintesi epatica della TTR (patisiran); la stabilizzazione del tetramero di TTR tramite il suo sito di legame per la T4 (tafamidis e il diflunisal); la rimozione dei depositi di amiloide dai tessuti con l’ausilio di agenti farmacologici (doxiciclina e acido biliare taurodesossicolico). Al momento però le uniche terapie in uso sono quella chirurgica, cioè il trapianto di fegato, per le amiloidosi associate a mutazioni genetiche, e la stabilizzazione della proteina in forma tetramerica tramite tafamidis.<br>Le strutture tridimensionali della TTR depositate nel Protein Data Bank sono molto numerose, ma celano una grossa difficoltà per studi strutturali a scopo farmaceutico: la peculiarità del sito di legame è la completa simmetria lungo l’asse Y e Z, accompagnata da una pseudosimmetria lungo l’asse Z. Questa caratteristica rende poco applicabili i comuni protocolli di studio computazionale delle proteine e dei loro inibitori. Inoltre, recentemente è emersa la presenza di un ulteriore sito di legame nella TTR, differente dal classico sito della T4, capace di legare l’epigallocatechina gallato, importante componente polifenolica del tè verde.<br>Supportato dai dati cristallografici disponibili e dalla capacità inibitoria dei ligandi noti, e stimolato dalle nuove ipotesi di meccanismi alternativi per la riduzione delle fibrille, questo lavoro di Tesi sviluppa una metodica di calcolo calibrata sulla TTR e la applica per lo sviluppo di possibili nuove molecole stabilizzatrici. Partendo dal cross-docking per l’individuazione della struttura cristallografica più predittiva a della procedura di calcolo più adeguata, la Tesi mostra la sua applicazione a vari database molecolari, da alcuni in-house composti da un numero circoscritto di molecole immediatamente disponibili, anche di origine naturale, allo screening del 3D-database della FDA (Food and Drug Administration). I primi risultati biologici indicano una buona predittività del metodo di calcolo, suggerendo strutture innovative e aprendo nuove ipotesi sull’attività di alcuni composti naturali e sull’eventuale drug repositioning di farmaci in uso.<br>
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