• molecular modeling
• sintesi farmaceutica
• inibitori reversibili

La proteina MAGL (monoacilglicerolo lipasi) è un enzima principalmente espresso a livello del cervello, del tessuto adiposo e del fegato; esso manifesta la sua attività in modo preferenziale sui monoacilgliceroli, che idrolizza con ottenimento di glicerolo ed acidi grassi. Uno di questi monogliceridi è l’endocannabinoide 2-AG, un ligando endogeno con attività di agonista pieno per i recettori CB1 e CB2, entrambi appartenenti alla classe di recettori accoppiati a proteine-G ed implicati nella risposta al Δ9-tetraidrocannabinolo. E' stato dimostrato che l'utilizzo di inibitori covalenti della MAGL causa una significativa riduzione dell'infiammazione e della degenerazione neuronale e migliora le funzioni cognitive in modelli animali di Alzheimer. La MAGL è inoltre altamente espressa nelle cellule tumorali aggressive e nei tumori primari, dove regola i livelli di acidi grassi e delle molecole segnale protumorigeniche. Il trattamento con un inibitore o il silenziamento dell’enzima in cellule tumorali aggressive porta ad una riduzione dell’attività idrolitica sui monogliceridi, dei livelli di acidi grassi e conseguentemente della loro patogenicità. Gran parte dei composti finora studiati presentano un meccanismo di inibizione irreversibile dell'enzima, che produce però tolleranza agli agonisti dei recettori CB1 a seguito di somministrazioni ripetute nelle cavie. Per questo motivo lo scopo di questa tesi è stato la ricerca, mediante studi di molecular modeling e sintesi farmaceutica, di nuovi inibitori di tipo reversibile della MAGL utilizzando come molecola lead un inibitore reversibile recentemente sintetizzato.