• antagonisti CB1
• cannabinoidi
• rimonabant

A partire dall’identificazione del tetraidrocannabinolo (THC), quale principale costituente psicoattivo della Cannabis sativa, si sono susseguiti molteplici studi che hanno condotto alla scoperta ed alla caratterizzazione dei due principali recettori cannabinoidi (denominati rispettivamente CB1 e CB2), dei loro ligandi endogeni (gli endocannabinoidi anandamide e 2-arachidonoilglicerolo) e degli enzimi deputati alla biosintesi ed al metabolismo degli endocannabinoidi stessi. Nel loro insieme, questi recettori, ligandi ed enzimi, vanno a costituire un complesso sistema modulatorio noto come Sistema Endocannabinoide (ECS).
L’ECS è implicato in molteplici situazioni fisiologiche e patologiche. In particolare, è ormai ampiamente riconosciuto che l’ECS, e specificamente il recettore CB1, hanno un ruolo fondamentale nell’omeostasi energetica e nella modulazione dell’assunzione di cibo e del metabolismo dei grassi. Ciò avviene sia a livello centrale che periferico.
Centralmente, il controllo dell’ECS sull’assunzione di cibo si verifica nell’ipotalamo e nel sistema limbico. Nell’ipotalamo si esplica un’azione modulatoria attraverso la diminuzione dei segnali di sazietà e l’aumento dei segnali oressigeni. A livello del sistema limbico, la stimolazione dei recettori CB1 sulle terminazioni GABAergiche dell’area tegmentale ventrale (VTA) causa un aumento del rilascio di dopamina nel nucleus accumbens, provocando un incremento del consumo di cibo.
A livello periferico, la stimolazione dei recettori CB1 negli adipociti incrementa la sintesi e lo stoccaggio dei trigliceridi e provoca una diminuzione dell’adiponectina, promuovendo quindi l’insorgenza dell’obesità. Nel tratto gastro-intestinale, l’attivazione dei recettori CB1 riduce i segnali di sazietà generati dalla colecistochinina e riduce la peristalsi, causando quindi un eventuale aumento del peso corporeo. Nel fegato, la stimolazione dei recettori CB1 induce una serie di fattori lipogenici (es. SREBP-1C) che facilitano lo sviluppo di steatosi epatica.
Anche il metabolismo glucidico e la sensibilità all’insulina sono fortemente controllati dall’ECS. Il blocco dei recettori CB1 nella muscolatura scheletrica incrementa il consumo basale di ossigeno e l’”up-take” di glucosio, con conseguente aumento del dispendio energetico e miglioramento della sensibilità all’insulina.
Sulla base di tutto ciò, risulta quindi chiaro come la diminuzione dell’attività dell’ECS, in particolare a livello del recettore CB1, offra la possibilità di un efficace controllo dell’assunzione di cibo e dell’aumento di massa grassa. Pertanto, lo sviluppo di antagonisti selettivi del recettore CB1 rappresenta una promettente strategia per il trattamento dell’obesità.
Nello sviluppo di CB1-antagonisti, la selettività rappresenta un aspetto molto importante.
Prima di tutto, la selettività per il recettore CB1 rispetto al CB2; infatti l’attivazione dei recettori CB2 comporta effetti cardioprotettivi mediante l’attenuazione del TNF- e dei mediatori infiammatori endoteliali. Quindi il blocco dei CB2 potrebbe aumentare il rischio di infarto miocardico e/o aterosclerosi. Inoltre, visti gli effetti immunosoppressivi indotti dall’attivazione dei CB2, il blocco di questi recettori potrebbe condurre al peggioramento di patologie autoimmuni.
Un altro tipo di selettività da tenere in considerazione è quella per i recettori CB1 periferici rispetto ai CB1 centrali. Infatti, i CB1-antagonisti che agiscono centralmente producono effetti collaterali psichiatrici (ansia, depressione, irritabilità o addirittura tendenza suicida), disordini gastrointestinali (nausea) e alterazioni neurologiche (emicranie e vertigini); pertanto l’obiettivo primario dell’attuale ricerca è quello di sviluppare CB1-antagonisti che agiscano esclusivamente a livello periferico, senza attraversare la barriera emato-encefalica. Tuttavia, da un recente studio sembra emergere l’ipotesi che l’antagonismo selettivo sui recettori CB1 periferici non risulterebbe sufficiente per raggiungere i benefici metabolici, sottolineando il ruolo essenziale dei recettori CB1 centrali nel mediare tali effetti.1
Il rimonabant (scoperto nel 1994) è stato il primo CB1-antagonista avente una selettività per il CB1 di circa 1000 volte rispetto al CB2; esso è stato approvato nel 2006 come farmaco anti-obesità. A soli due anni dall’immissione in commercio l’EMEA ha disposto il suo ritiro dal mercato a causa dell’aumentata incidenza di ansia, depressione e tendenza suicida. Composti sviluppati successivamente, come taranabant, otenabant e surinabant non sono arrivati oltre la fase III della sperimentazione clinica, per le stesse problematiche.
In questo contesto, la ricerca è più che mai attiva nel tentativo di individuare composti CB1-antagonisti sufficientemente potenti e selettivi, che presentino minimi effetti centrali, da impiegarsi nel trattamento dell’obesità.
Il gruppo di ricerca presso il quale ho svolto la mia tesi di laurea si occupa da svariati anni dei recettori cannabinoidi, con particolare riferimento, per la verità, al recettore CB2. Tuttavia, vista l’importanza dell’ambito di ricerca e delle notevoli implicazioni del recettore CB1 nei disordini di natura metabolica, come descritto sopra, è stato ritenuto interessante focalizzare l’attenzione anche su quest’ultimo tipo di recettore.
In un articolo molto recente è stata riportata una serie di antagonisti CB1-selettivi caratterizzati da un nucleo centrale nicotinammidico, avente come sostituente ammidico la trans-2-idrossi-cicloesilammina; in posizione 5 è presente un gruppo arilico (variamente sostituito) ed in posizione 6 si trova un raggruppamento alchilico o alcossilico. Tali composti sono strutturalmente abbastanza simili ad alcuni derivati carbossammidici a struttura bifenilica precedentemente sintetizzati nel laboratorio dove ho svolto la tesi di laurea ed oggetto di un articolo inviato per la pubblicazione.
Su queste basi, si è proceduto alla progettazione di nuove molecole in cui i due tipi di strutture “confluissero” in una nuova in cui fosse rimosso l’azoto piridinico e contemporaneamente spostata la catena lipofila (alchile, alcossile) dalla posizione 5 alla posizione 6.
Sulla base dell’analogia strutturale con i derivati nicotinammidici 5-aril-sostituitiuti, si è ipotizzato che i nuovi composti progettati potessero risultare affini e selettivi per i recettori CB1 e caratterizzati da un profilo di antagonisti verso questo tipo di recettore.
Lo scopo della mia tesi di laurea è stato proprio quello di sintetizzare una prima serie di derivati aventi la suddetta nuova struttura. In particolare, il mio lavoro ha riguardato l’introduzione in posizione 3 (sostituente ammidico) della trans-2-idrossicicloesilammina (in analogia con i derivati nicotinammidici descritti in letteratura) e della cicloeptilammina (che aveva fornito i migliori risultati nei derivati bifenilici precedentemente sviluppati); l’introduzione della catena n-butilica in posizione 6 (“shiftata” di una posizione rispetto ai derivati bifenilici precedenti) e l’introduzione di un opportuno arile adiacente alla catena n-butilica (ad es. fenile, p-metossifenile, p-fluorofenile).
In definitiva, sono stati sintetizzati 12 prodotti finali che verranno successivamente sottoposti ai saggi biologici atti a valutarne l’affinità/selettività nei confronti dei recettori cannabinoidi, nonché il profilo farmacologico.