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Archivio digitale delle tesi discusse presso l’Università di Pisa

Tesi etd-10212019-152802


Tipo di tesi
Tesi di laurea magistrale LM5
Autore
PEZZINI, REBECCA
URN
etd-10212019-152802
Titolo
Sintesi di nuove benzensolfonammidi secondarie con scaffold tetraidrochinazolico quali potenziali inibitori di anidrasi carbonica
Dipartimento
FARMACIA
Corso di studi
FARMACIA
Relatori
relatore Prof.ssa Taliani, Sabrina
relatore Prof.ssa Salerno, Silvia
Parole chiave
  • isoforma selettivi
  • zinc enzymes
  • zinco enzimi
Data inizio appello
06/11/2019
Consultabilità
Completa
Riassunto
Le anidrasi carboniche (CA), appartenenti alla classe Liasi, sono zinco-enzimi, che catalizzano in modo efficiente l’idratazione reversibile del biossido di carbonio in bicarbonato, determinando il rilascio di un protone. Esse vengono classificate in sei distinte famiglie genetiche: α-, β-, γ-, δ-, ζ-, e η- CA. Le α–CA sono le più rappresentate nell’uomo, dove sono state identificate quindici differenti isoforme a diversa localizzazione cellulare.
Questi enzimi che hanno una distribuzione ubiquitaria e si ritrovano sia a livello degli eucarioti che dei procarioti, sono coinvolti in numerosi processi fisiologici, tra cui, la regolazione del pH e la secrezione di elettroliti in diversi tessuti/organi, ma anche in diverse vie metaboliche come la lipogenesi, la gluconeogenesi e l’ureogenesi. Il meccanismo catalitico è noto nel dettaglio: il sito attivo è costituito da uno ione Zn (II) coordinato a tre residui di istidina e ad una molecola di acqua/ione idrossido. La presenza di questi enzimi in così tanti tessuti ed in diverse isoforme fa sì che questi rappresentino un target importante per la progettazione di inibitori/attivatori con svariate applicazioni biomediche. Le CA vengono inibite principalmente da due classi di composti: gli anioni (tra cui molti carbossilati) complessanti il metallo e le solfonammidi/sulfammati che si legano direttamente allo ione Zn2+ inibendone l’attività. Le solfonammidi primarie rappresentano la principale classe di inibitori delle CA (CAI); infatti, esse vengono utilizzate clinicamente da oltre 50 anni come diuretici e farmaci antiglaucoma, ma anche come farmaci anticonvulsivanti, antiobesità, antitumorali e recentemente anti-infettivi. Solfonammidi e sulfammati inibiscono fortemente la maggior parte delle isoforme di CA. Il loro limite principale è legato all’inibizione non esclusiva della maggior parte delle isoforme umane conosciute, provocando così una serie di effetti collaterali indesiderati. Dunque, lo scopo principale nella progettazione di nuovi CAI è quello quindi di ottenere composti isoforma-selettivi.
Il gruppo di ricerca presso il quale ho svolto la mia tesi ha recentemente identificato nuovi CAI caratterizzati da uno scaffold triciclico (benzotiopiranopirazolici e piridotiopiranopirazolici) portante una funzione benzensolfonammidica in posizione 1 del nucleo pirazolico. Questi composti erano stati progettati quali analoghi rigidi di celecoxib e valdecoxib che, nati come inibitori selettivi della COX2, hanno mostrato di essere anche potenti CAI. Successivamente, sono state apportate delle modifiche agli scaffold benzotiopiranico e piridotiopiranico. Proseguendo le ricerche in questo campo, l’obiettivo del mio lavoro di tesi è stato quello di sintetizzare potenziali nuovi CAI caratterizzati da un nucleo biciclico tetraidrochinazolico, portante una funzione benzensolfonammidica secondaria in posizione 2 dell’anello pirimidinico, collegata mediante un linker NH.
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