ETD

• isoforma selettivi
• zinc enzymes
• zinco enzimi

Le anidrasi carboniche (CA), appartenenti alla classe Liasi, sono zinco-enzimi, che catalizzano in modo efficiente l’idratazione reversibile del biossido di carbonio in bicarbonato, determinando il rilascio di un protone. Esse vengono classificate in sei distinte famiglie genetiche: α-, β-, γ-, δ-, ζ-, e η- CA. Le α–CA sono le più rappresentate nell’uomo, dove sono state identificate quindici differenti isoforme a diversa localizzazione cellulare.
Questi enzimi che hanno una distribuzione ubiquitaria e si ritrovano sia a livello degli eucarioti che dei procarioti, sono coinvolti in numerosi processi fisiologici, tra cui, la regolazione del pH e la secrezione di elettroliti in diversi tessuti/organi, ma anche in diverse vie metaboliche come la lipogenesi, la gluconeogenesi e l’ureogenesi. Il meccanismo catalitico è noto nel dettaglio: il sito attivo è costituito da uno ione Zn (II) coordinato a tre residui di istidina e ad una molecola di acqua/ione idrossido. La presenza di questi enzimi in così tanti tessuti ed in diverse isoforme fa sì che questi rappresentino un target importante per la progettazione di inibitori/attivatori con svariate applicazioni biomediche. Le CA vengono inibite principalmente da due classi di composti: gli anioni (tra cui molti carbossilati) complessanti il metallo e le solfonammidi/sulfammati che si legano direttamente allo ione Zn2+ inibendone l’attività. Le solfonammidi primarie rappresentano la principale classe di inibitori delle CA (CAI); infatti, esse vengono utilizzate clinicamente da oltre 50 anni come diuretici e farmaci antiglaucoma, ma anche come farmaci anticonvulsivanti, antiobesità, antitumorali e recentemente anti-infettivi. Solfonammidi e sulfammati inibiscono fortemente la maggior parte delle isoforme di CA. Il loro limite principale è legato all’inibizione non esclusiva della maggior parte delle isoforme umane conosciute, provocando così una serie di effetti collaterali indesiderati. Dunque, lo scopo principale nella progettazione di nuovi CAI è quello quindi di ottenere composti isoforma-selettivi.
Il gruppo di ricerca presso il quale ho svolto la mia tesi ha recentemente identificato nuovi CAI caratterizzati da uno scaffold triciclico (benzotiopiranopirazolici e piridotiopiranopirazolici) portante una funzione benzensolfonammidica in posizione 1 del nucleo pirazolico. Questi composti erano stati progettati quali analoghi rigidi di celecoxib e valdecoxib che, nati come inibitori selettivi della COX2, hanno mostrato di essere anche potenti CAI. Successivamente, sono state apportate delle modifiche agli scaffold benzotiopiranico e piridotiopiranico. Proseguendo le ricerche in questo campo, l’obiettivo del mio lavoro di tesi è stato quello di sintetizzare potenziali nuovi CAI caratterizzati da un nucleo biciclico tetraidrochinazolico, portante una funzione benzensolfonammidica secondaria in posizione 2 dell’anello pirimidinico, collegata mediante un linker NH.