• antitumorali
• Aurora chinasi
• derivati pirazolopirimidinici
• inibitori proteine chinasi
• Ret
• serina-treonina chinasi
• tirosine chinasi
• VEGFR2

Riassunto

Lo scopo del mio progetto di tesi è la progettazione e la sintesi di nuove molecole ad azione antitumorale, principalmente per il carcinoma tiroideo; queste molecole sono state ideate sulla base della constatazione che l’inibizione di importanti proteine coinvolte nella tumorigenesi possa portare a un arresto della crescita tumorale e a un effettivo miglioramento dello stato del paziente.
In particolare nei tumori tiroidei, è stato dimostrato che la loro insorgenza può essere dovuta ad alterazioni geniche di diverse proteine della famiglia delle chinasi, enzimi che mediano gran parte delle vie di trasduzione del segnale, svolgendo un ruolo importante in molti processi biochimici: controllano la crescita, il differenziamento, il metabolismo, la migrazione e la sopravvivenza cellulare. E’ evidente e ormai noto quindi, che un’alterazione della loro struttura molecolare possa portare a alterazione della loro normale funzionalità e in seguito portare allo sviluppo di molte patologie, tra cui il cancro. [1]
Gli enzimi sui quali si è focalizzata la mia attenzione sono stati: RET (REarranged during Transfection), VEGFR (Vascular Endothelial Growth Factor Receptor), EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) e le Aurora Chinasi. Infatti il riarrangiamento cromosomico RET/PTC porta alla sintesi di una proteina chimerica alla base della maggior parte dei casi di carcinoma papillare della tiroide; [2] i recettori chinasici EGFR e VEGFR sono coinvolti nella crescita epiteliale e vascolare e favoriscono quindi la proliferazione tumorale; [3] infine le Aurora chinasi sono importanti punti di controllo del ciclo cellulare e un errato funzionamento è all’origine di cellule con assetto cromosomico aberrante. [4]
Nel laboratorio in cui ho svolto il mio lavoro di tesi sono già stati sintetizzati in passato vari inibitori tirosin chinasici multifunzionali, che hanno dimostrato una buona efficacia nel ridurre la progressione tumorale agendo in particolare su RET e VEGFR-2. Tra questi, sono risultati essere efficaci dei derivati a nucleo pirazolo[3,4-d]pirimidinico, ad azione ATP-mimetica, che competono quindi con il sito di legame per l’ATP, nonché sito catalitico di questa famiglia di enzimi.
A partire dal composto lead CLM3 sono andato a sintetizzare nuovi analoghi, mantenendo il nucleo pirazolopirimidinico centrale (utile per la competizione con l’ATP) e sostituendolo diversamente nelle posizioni 1 - 4 e 6, allo scopo di approfondire i rapporti struttura-attività di questa classe di inibitori e aumentare la loro attività antiproliferativa; e infine, sviluppare una attività nei confronti di Aurora chinasi con la produzione di derivati arilureidici. [5]



1. Manash K.P,A.K. Mukhopadhyay; Tyrosine kinase-Role and significance in cancer, International Journal of Medical Sciences, 2004, 1 (2), 101-115.
2. Davy Chun Wai Lee, Kwok Wah Chan and Siu Yuen Chan; RET receptor tyrosine kinase isoforms in kidney function and disease, Nature 15 August 2002, Volume 21, Number 36, Pages 5582-5592.
3. Ortéga N., Hutchings H., Plouët J.; Signal relays in the VEGF system, Frontiers in Bioscience, 1999, 4, 141-152.
4. Jingyan Fu,Minglei Bian,Qing Jiang and Chuanmao Zhang, Roles of Aurora Kinases in Mitosis and Tumorigenesis, Mol Cancer Res January 2007, 5; 1.
5. Antonelli, A.; Bocci, G.; La Motta, C.; Ferrari, S. M.; Fallahi, P.;Fioravanti, A.; Sartini, S.; Minuto, M.; Piaggi, S.; Corti, A.; Alì, G.; Berti, P.; Fontanini, G.; Danesi, R.; Da Settimo, F.; Miccoli, P. Novel pyrazolopyrimidine derivatives as tyrosine kinase inhibitors with antitumoral activity in vitro and in vivo in papillary dedifferentiated thyroid cancer. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2011, 96, E288−E296.