• adrenalina
• AL
• aldosterone
• amiloide
• amiloidosi
• ATTR
• cardiomiopatia
• HFmrEF
• HFpEF
• HFrEF
• neuro-ormone
• noradrenalina
• NT-proBNP
• RAAS
• renina
• scompenso cardiaco

Introduzione: L'amiloidosi cardiaca (AC) è una patologia dovuta alla deposizione interstiziale di fibrille amiloidi. L’interessamento cardiaco è più frequente nell'amiloidosi da catene leggere delle immunoglobuline (AL) e nell'amiloidosi da transtiretina (ATTR) e si manifesta prevalentemente con un quadro di scompenso cardiaco (SC), inizialmente a frazione d'eiezione preservata, poi ridotta, e con disturbi del ritmo. Il trattamento dell’AC si avvale di terapie eziologiche, volte a ridurre la produzione e il deposito della sostanza amiloide, e di terapie cardiologiche di supporto. Le raccomandazioni più recenti suggeriscono cautela nell’introduzione di farmaci per l’antagonismo neurormonale, che costituiscono il fondamento del trattamento dello SC, perché giudicati poco tollerati. Attualmente non esistono evidenze sulla presenza di attivazione del sistema nervoso simpatico (SNS) e del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) nei pazienti con AC.
Scopo: Lo scopo del lavoro è di studiare l’entità dell’attivazione neurormonale, valutata con il dosaggio di marcatori circolanti del SNS e del RAAS, in una coorte prospettica di pazienti con amiloidosi cardiaca, e di definirne i correlati clinici ed il valore prognostico.
Metodi: Tra il 2010 ed il 2020 sono stati arruolati presso la Fondazione Toscana Gabriele Monasterio pazienti consecutivi con diagnosi di AC. E’ stata inoltre selezionata una popolazione di controllo con diagnosi di SC, sovrapponibile per età, distribuzione dei generi, frazione di eiezione (inclusa la distribuzione in SC a frazione di eiezione ridotta, intermedia o preservata), funzione renale e terapia di antagonismo neurormonale. Tutti i pazienti sono stati sottoposti ad un protocollo standardizzato comprendente una valutazione clinica completa ed una caratterizzazione bio-umorale comprensiva del dosaggio di marcatori di danno cardiaco (frammento N-terminale del peptide natriuretico di tipo B, NT-proBNP, troponina T ad alta sensibilità, hs-TnT, e soluble suppression of tumorigenicity-2, sST2) e di attivazione del SNS (adrenalina e noradrenalina) e del RAAS (attività reninica plasmatica, PRA, renina diretta, aldosterone). I pazienti sono stati quindi seguiti con un follow-up clinico. Gli end-point considerati sono stati la morte per tutte le cause e l’end-point composito di morte cardiaca e ospedalizzazione per SC.
Risultati: Sono stati arruolati 108 pazienti con amiloidosi cardiaca, dei quali 47 con AC AL e 61 con AC ATTR. La popolazione di controllo era costituita da 106 pazienti con SC secondario ad altre cause. Seppur in assenza di differenze nell’utilizzo di beta-bloccanti, ACE inibitori, sartani, sacubitril/valsartan o antagonisti recettoriali dell’aldosterone, i pazienti con AC erano più spesso in trattamento con diuretici (p=0,002). Nei pazienti con AC, soprattutto nei pazienti con amiloidosi AL, vi era una maggiore grado di attivazione neurormonale, con livelli di renina (21,3, range interquartile (IQR) 8,6-116,2 µUI/mL vs. 11,1, IQR 4,7-54,5 µUI/mL; p=0.050), noradrenalina (571, IQR 361-850 vs 436, IQR 291-604; p=0,001) e NT-proBNP (5177, IQR 2183-10583 ng/L vs. 1176, IQR 399-3619 ng/L; p <0,001) significativamente più elevati rispetto ai controlli. Considerando i livelli superiori di normalità come cut-off, l’elevazione di PRA/renina, aldosterone, adrenalina e noradrenalina era osservata rispettivamente nel 35%, 15%, 12% e 64% dei pazienti con AC e nel 24%, 8%, 17% 38% nei controlli. Considerando PRA/renina, aldosterone e noradrenalina, i pazienti con AC ed elevazione di nessun neurormone (NO) erano il 24%, con 1 NO elevato il 46%, con 2 il 24% e con 3 il 6%, mentre i pazienti del gruppo di controllo con nessun NO elevato erano il 49%, con 1 NO elevato il 36%, con 2 il 14% e con 3 il 2% (p=0.002). All’analisi multivariata, tipo di amiloidosi (AL vs. ATTR; p =0,003), la frazione d’eiezione (p =0,007) e la sodiemia (p =0,009) erano predittori indipendenti di elevazione di almeno 2 NO.
Nel corso del follow-up (durata mediana 18 mesi, IQR 8-18 mesi) sono state osservate 48 morti per tutte le cause tra i pazienti con amiloidosi (20 negli ATTR, 28 negli AL), 14 nella popolazione di controllo; di queste, 38 erano attribuibili a cause cardiache nei pazienti con amiloidosi (19 negli ATTR, 21 negli AL), 5 nella popolazione di controllo. Infine, sono stati registrati 56 ricoveri per SC tra i pazienti con amiloidosi (28 tra gli ATTR e 28 tra gli AL), e 21 ricoveri nella popolazione di controllo. All’analisi di Kaplan-Meier, i pazienti con AC avevano un peggiore outcome in termini di morte per tutte le cause (LogRank 28,2; p<0.001) e di morte cardiaca o ospedalizzazione per SC (LogRank 47,1; p<0.001) a 5 anni. Tra i pazienti con amiloidosi, un numero crescente di NO elevati era associato a peggiore mortalità per tutte le cause (LogRank 6,017; p=0,049). Il numero di NO elevati era un predittore indipendente di entrambi gli end-point in un modello di rischio comprendente anche NT-proBNP e hs-TnT (p=0,050 per morte per tutte le cause; p=0,049 per morte cardiaca o ospedalizzazione per SC).
Conclusioni: Nei pazienti con AC è presente un grado di attivazione neurormonale simile a quello osservata nello SC non legato all’amiloidosi, di entità maggiore nei pazienti con amiloidosi AL. L’elevazione degli indici bioumorali di attivazione del SNS e del RAAS nei pazienti con AC si associa ad una prognosi peggiore. In un sottogruppo di pazienti con AC sono presenti gli stessi meccanismi fisiopatologici alla base della progressione clinica e dello sviluppo dei sintomi osservati nello SC non amiloidotico. Strategie farmacologiche di antagonismo del SNS e del RAAS riconoscono quindi un razionale per il miglioramento della severità clinica e della prognosi nei pazienti con AC.