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Tesi etd-10202017-153935


Thesis type
Tesi di laurea magistrale LM5
Author
FELSINI, MATTEO
URN
etd-10202017-153935
Title
Terapie innovative per il trattamento del cancro: sviluppo di small molecules quali inibitori delle proteine antiapoptotiche della famiglia Bcl-2
Struttura
FARMACIA
Corso di studi
FARMACIA
Commissione
relatore Prof.ssa Taliani, Sabrina
relatore Dott.ssa Salerno, Silvia
Parole chiave
  • Venetoclax
  • BH3-only
  • caspasi
  • pathways apoptotici
Data inizio appello
08/11/2017;
Consultabilità
completa
Riassunto analitico
L’Apoptosi è la principale forma di morte cellulare programmata negli organismi metazoici, e riveste un ruolo fondamentale nel normale sviluppo, nell&#39;omeostasi del tessuto e nell&#39;immunità, e una alterazione della sua regolazione contribuisce a molti stati patologici, incluso il cancro, le malattie autoimmuni, le infezioni e i disturbi degenerativi. Nei vertebrati può essere attivata sia dai &#34;recettori di morte&#34; della famiglia dei recettori del fattore di necrosi tumorale, che si trovano sulla superficie cellulare o da diversi segnali intracellulari, che agiscono sulle proteine della famiglia Bcl-2, la quale controlla l&#39;integrità della membrana mitocondriale esterna, attraverso complesse interazioni tra i membri della famiglia stessa. Entrambi i “pathways” portano alla demolizione cellulare da parte di specifiche proteasi, denominate caspasi. <br>Un segno distintivo del cancro è l&#39;evasione dall&#39;apoptosi, che è spesso associata a una sovraespressione delle proteine della famiglia Bcl-2. La funzione pro-sopravvivenza delle proteine Bcl-2 anti-apoptotiche si esercita mediante l’inibizione e la distruzione del dominio BH3 delle proteine Bcl-2 pro-apoptotiche. Di conseguenza, le strategie per antagonizzare le proteine anti-apoptotiche Bcl-2 sono in gran parte focalizzate sullo sviluppo di BH3-mimetici sintetici (&#34;proiettili magici&#34;) a basso peso molecolare che siano capaci di “mimare” i domini BH3 originali, in modo da interrompere le interazioni proteina-proteina tra proteine Bcl-2 anti- e pro-apoptotiche. In questo modo, l&#39;apoptosi nelle cellule maligne può essere riattivata. Inoltre, molti inibitori della famiglia Bcl-2 sono attualmente in corso di valutazione in studi clinici per studiare i loro effetti su differenti tipologie di tumori, e mostrano grande potenziale come nuove molecole da tenere in considerazione nell&#39;armamentarium per il trattamento terapeutico del cancro. Per esempio, l&#39;inibitore selettivo Bcl-2 Venetoclax (Venclexta), è recentemente stato approvato dalla FDA per il trattamento di uno specifico sottoinsieme di pazienti con leucemia linfocitica cronica.<br>Questo lavoro di tesi si concentra sull’importanza degli sviluppi più rilevanti nel campo degli inibitori Bcl-2 dell&#39;ultimo decennio, con particolare attenzione alle modalità di legame e, di conseguenza, alle origini della selettività per specifici membri della famiglia Bcl-2.<br>
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