• BH3-only
• caspasi
• pathways apoptotici
• Venetoclax

L’Apoptosi è la principale forma di morte cellulare programmata negli organismi metazoici, e riveste un ruolo fondamentale nel normale sviluppo, nell'omeostasi del tessuto e nell'immunità, e una alterazione della sua regolazione contribuisce a molti stati patologici, incluso il cancro, le malattie autoimmuni, le infezioni e i disturbi degenerativi. Nei vertebrati può essere attivata sia dai "recettori di morte" della famiglia dei recettori del fattore di necrosi tumorale, che si trovano sulla superficie cellulare o da diversi segnali intracellulari, che agiscono sulle proteine della famiglia Bcl-2, la quale controlla l'integrità della membrana mitocondriale esterna, attraverso complesse interazioni tra i membri della famiglia stessa. Entrambi i “pathways” portano alla demolizione cellulare da parte di specifiche proteasi, denominate caspasi.
Un segno distintivo del cancro è l'evasione dall'apoptosi, che è spesso associata a una sovraespressione delle proteine della famiglia Bcl-2. La funzione pro-sopravvivenza delle proteine Bcl-2 anti-apoptotiche si esercita mediante l’inibizione e la distruzione del dominio BH3 delle proteine Bcl-2 pro-apoptotiche. Di conseguenza, le strategie per antagonizzare le proteine anti-apoptotiche Bcl-2 sono in gran parte focalizzate sullo sviluppo di BH3-mimetici sintetici ("proiettili magici") a basso peso molecolare che siano capaci di “mimare” i domini BH3 originali, in modo da interrompere le interazioni proteina-proteina tra proteine Bcl-2 anti- e pro-apoptotiche. In questo modo, l'apoptosi nelle cellule maligne può essere riattivata. Inoltre, molti inibitori della famiglia Bcl-2 sono attualmente in corso di valutazione in studi clinici per studiare i loro effetti su differenti tipologie di tumori, e mostrano grande potenziale come nuove molecole da tenere in considerazione nell'armamentarium per il trattamento terapeutico del cancro. Per esempio, l'inibitore selettivo Bcl-2 Venetoclax (Venclexta), è recentemente stato approvato dalla FDA per il trattamento di uno specifico sottoinsieme di pazienti con leucemia linfocitica cronica.
Questo lavoro di tesi si concentra sull’importanza degli sviluppi più rilevanti nel campo degli inibitori Bcl-2 dell'ultimo decennio, con particolare attenzione alle modalità di legame e, di conseguenza, alle origini della selettività per specifici membri della famiglia Bcl-2.