ETD

• GIST
• KIT

Il lavoro oggetto della mia tesi sperimentale è stato dedicato alla progettazione ed alla sintesi di nuovi composti a nucleo 1,2,4-triazolico, pensati come inibitori della proteina chinasi recettoriale KIT, la cui de-regolazione è causa riconosciuta dell’insorgenza del tumore stromale gastrointestinale (GIST), molto studiato negli ultimi anni. Riconosciuto come neoplasia rara, il GIST si presenta con un’incidenza di 14-20 persone/milione, soprattutto fra gli individui di età compresa fra i 60 e i 65 anni e con una lieve preponderanza per i maschi. Nella maggior parte dei casi, 90% circa, il GIST ha origine da una mutazione nel gene c-kit, codificante per l’omonima proteina chinasi recettoriale, che induce una modifica nella proliferazione cellulare. L’inibizione di questa specifica proteina chinasi rappresenta pertanto un approccio mirato ed efficace per contrastare lo specifico difetto genetico presente nel tumore.
I nuovi inibitori di KIT descritti in questo lavoro di tesi sono stati sviluppati a partire dal derivato 1,2,4-triazolico DP01920, identificato dai nostri laboratori di ricerca come inibitore ad ampio spettro di proteine chinasi grazie ad uno studio di virtual screening, condotto in collaborazione con l’Università di Napoli.Studi di docking più approfonditi, condotti specificamente sul sito catalitico della proteina target,hanno consentito di progettare nuovi derivati analoghi. Questi, caratterizzati dalla presenza di un sostituente fenilureidico sulla porzione tiofenilica della molecola, risultano maggiormente affini al sito di legame di KIT che, a differenza di DP01920, riempiono completamente grazie al gruppo sostituente addizionato.