• Alzheimer
• antiossidanti
• HupA
• multitarget
• tacrina

Uno dei maggiori rischi alla base dello sviluppo di patologie croniche debilitanti, quali quelle neurodegenerative, cardiovascolari, diabete, cancro ecc. è l’invecchiamento. Studi recenti hanno dimostrato che esso è dovuto principalmente ad un accumulo di danni molecolari a carico dei substrati cellulari (proteine, lipidi e acidi nucleici), i quali scaturiscono per lo più da reazioni di ossidazione ad opera dei ROS (“Radical Oxigen Species”) e degli RNS (“Radical Nitrogen Species”), ossia specie radicaliche la cui instabilità è correlata alla presenza nella loro distribuzione elettronica di uno o più elettroni spaiati che li portano ad accoppiarsi con altre molecole o atomi nel tentativo di raggiungere uno stato più stabile. Queste specie reattive sono prodotte principalmente nei mitocondri durante il metabolismo aerobio e sono essenziali per la segnalazione inter- ed intracellulare e per la difesa dai microrganismi. Quando, tuttavia, si verifica un marcato squilibrio tra i radicali liberi e gli antiossidanti endogeni (SOD, CAT, glutatione ecc.) aumentano i danni su biomolecole di vitale importanza e le funzionalità cellulari vengono compromesse. Va da sé che lo stato nutrizionale dell’individuo è una delle principali variabili che rallentano l’inesorabile processo di invecchiamento, in quanto una dieta ricca di sostanze ad attività antiossidante riesce ad arginare il danno ossidativo dovuto ai radicali liberi e, quindi, garantisce una buona profilassi per quanto riguarda le patologie croniche da esso derivanti.
In questa tesi di laurea l’attenzione è stata rivolta in particolare al morbo di Alzheimer (AD), che rappresenta una delle patologie neurodegenerative tra le più complesse, in cui lo stress ossidativo gioca un ruolo fondamentale nell’innescare una cascata apoptotica culminante con la morte neuronale. La neurodegenerazione è, inoltre, legata a diversi altri fattori, tutti quanti correlati tra loro, quali la formazione di placche β-amiloidi (aggregati proteici insolubili extracellulari) e grovigli neurofibrillari (aggregati insolubili istopatologici costituiti dalla proteina τ in forma iperfosforilata), la disomeostasi di Fe, Cu e Zn e il deficit di acetilcolina specialmente nelle aree del cervello deputate a funzioni cognitive come la memoria e l’apprendimento. Data, appunto, la multifattorialità di questa malattia, nel laboratorio in cui ho svolto la mia attività di tesi mi sono dedicata alla sintesi di derivati ad attività multi-target in cui si è tentato di associare più porzioni farmacoforiche sulla stessa molecola, attingendo, non a caso, da composti di origine naturale o loro analoghi strutturali, in modo tale da andare ad interagire simultaneamente su più bersagli farmacologici e cercare di incrementare l’efficacia e ridurre gli effetti collaterali di questi potenziali farmaci. In particolare si è tentato di associare il nucleo farmacoforico dell’uperazina A, un alcaloide estraibile dalle foglie dell’erba medicinale cinese Huperzia serrata con assodata attività AChE inibitoria e neuroprotettiva, con quello dell’acido caffeico, noto acido polifenolico ad attività antiossidante abbondantemente presente in molte varietà di frutta e verdura.